遗传性多发脑梗死性痴呆

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遗传性多发脑梗死性痴呆(hereditary multi-infarct dementia)也称为常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质梗死白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL) Van Bogaert(1955)报告两姐妹中年发病、快速进展的Binswanger皮质下脑病,表现为痴呆步态不稳假性延髓麻痹癫痫和局灶性神经功能缺失等,家族中其他两姐妹因进行性痴呆分别在36岁和43岁死亡。

Sourander等(1977)以遗传性多发脑梗死性痴呆,Stevens等以慢性家族性血管性脑病(chronic familial vascular encephalopathy)分别报道不明病因的常染色体显性遗传脑卒中家族,首次描述了家族性脑血管疾病,主要是软脑膜和脑深部小动脉受损,血管壁增厚引起血流减少和闭塞。

目录

遗传性多发脑梗死性痴呆的病因

(一)发病原因

Tournier-Lasserve等(1993)对两个不相关家系的基因连锁分析发现,本病遗传基因定位染色体19q12位点。用微卫星标志物将基因位点局限到2cm区域(Ducros etal,1996),确认CADASIL的病因是Notch 3基因突变(Joutel etal,1996)。

(二)发病机制

已报道的17例CADASIL病理报告,大体除轻度均匀脑萎缩,额顶叶明显,2例小脑萎缩明显,2例有大块脑血肿,无特征性改变。Willis环可有轻度动脉粥样硬化小动脉硬化血管无闭塞。脑室周围白质基底核丘脑中脑脑桥可见多发腔隙性病灶,皮质下白质通常较好,脑室明显扩张。10例病人中少数可见冠状动脉主动脉粥样硬化斑。镜下白质髓鞘染色呈弥漫性和局灶性苍白,深部白质、内囊可见腔隙性病灶及梗死巨噬细胞反应,轻中度胶质增生,在罕见的病例新皮质存在老年斑。白质及软脑膜血管壁特征性纤维透明蛋白使管壁增厚,Sourander报道3例广泛闭塞性血管内层透明变性,2例血管闭塞,内膜纤维素性坏死。血管肌细胞核丢失,球形细胞或分散的清晰胞质气球样肌细胞使中膜呈模糊颗粒样外观,Guttiierez-Molina等(1994)称为小动脉颗粒样变性(small arterial granular degeneration,SAGD)。Estes(1991)电镜研究首先发现脑白质、软脑膜血管颗粒样嗜锇物(granular osmiophilic material,GOM),以后许多学者报告GOM。GOM由大量电子致密物细胞外颗粒样沉积物组成,大小从难以测出到0.2~0.8mm。GOM围绕血管平滑肌细胞(VSMCs),由10~15nm的粒状物组成。脑穿通支和脑膜动脉VSMCs明显破坏,脑白质、大脑小脑皮质视神经视网膜VSMCs不能识别,皮肤肌肉神经活检VSMCs均可见这种改变,GOM的性质尚未确定。

遗传性多发脑梗死性痴呆的症状

1.本病平均发病年龄45岁,无性别差异,无脑卒中危险因素。首发症状不同,85%的患者发生脑卒中,30%~90%的患者出现痴呆,可能被观察的患者年龄不同导致差异。病程长达10~30年。30%的病人出现有先兆的偏头痛,偏头痛发作可为最早的症状,多发生在30岁,可能由于反复缺血或潜在的血管病引起,导致白质病变。20%的病人出现严重情感障碍,几个家系报道病程中出现明显抑郁躁狂自杀倾向,推测与尾状核豆状核缺血性损伤有关。反复发生皮质下症状是本病的主要表现,如脑卒中反复发作伴认知功能障碍假性延髓麻痹步态不稳锥体束征和括约肌功能障碍等,呈阶梯性进展。

2.脑脊液检查通常正常,Chabriat等(1995)报道2例病人出现CSF寡克隆带和1例CSF细胞数增多,报道的家系中2例存在免疫球蛋白病。

3.MRI是本病的重要诊断工具,侧脑室周围及半卵圆中心可见均匀分布的点状和结节状T2WI高信号基底核脑桥也可见。多数病人脑血管造影无异常,曾报告1例患者小动脉严重狭窄,另2例患者脑血管造影后神经体征加重。PET检查仅1例严重基底核损伤的躁狂病人提示皮质代谢降低。皮肤活检是脑外部检查的新手段,皮肤活检发现嗜锇颗粒样物(GOM)沉积有重要诊断价值。

根据中年前期发病,明确的脑血管疾病及痴呆家族史,反复发作TIA或卒中史,早期伴偏头痛发作,反复发作局灶性脑缺血症状、体征,伴进行性痴呆,无脑卒中危险因素,不伴高血压病和糖尿病,MRI显示脑白质萎缩多发性脑梗死,表现为非特异性脑白质疏松,排除动脉硬化性皮质下脑病淀粉样变性血管病等。Notch 3基因突变检查及皮肤活检发现GOM可确诊。

遗传性多发脑梗死性痴呆的诊断

遗传性多发脑梗死性痴呆的检查化验

1.脑脊液检查通常正常,有可能出现CSF寡克隆细胞数增多。

2.测定脑脊液、血清中Apo E多态性及Tau蛋白定量、β淀粉样蛋白片段,有诊断与鉴别意义。

1.影像学检查 MRI是重要诊断工具,可显示脑白质萎缩多发性脑梗死;脑血管造影多数病人无异常。

2.皮肤活检 发现嗜锇颗粒样物(GOM)沉积有重要诊断价值。

遗传性多发脑梗死性痴呆的鉴别诊断

神经科医生具有CADASIL的警觉性是避免临床误诊的关键,应对有先兆的偏头痛发作的脑梗死痴呆的中青年病例进行筛查。

1.Binswanger病 多在60岁以上发病,有脑卒中病史,表现为慢性进行性痴呆、步态不稳和尿便失禁等,多伴高血压病。白质疏松常见于60岁以上的无症状人群,有认知障碍脑血管病证据及发病危险因素的患者应注意鉴别。

2.家族性疾病相关脑卒中 须排除所有的脑缺血遗传性因素,如凝血病、异常脂蛋白血症、Fabry病、脑淀粉血管病高胱氨酸尿症和MELAS综合征(线粒体脑肌病乳酸酸中毒卒中样发作)等,这些疾病各有典型的临床表现和特异性检查。

遗传性多发脑梗死性痴呆的并发症

可伴明显抑郁躁狂自杀倾向,注意继发的肺部感染尿路感染褥疮等。

遗传性多发脑梗死性痴呆的预防和治疗方法

有明确遗传背景者应进行基因诊断和治疗。神经系统遗传病治疗困难,疗效不满意,预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚,推行遗传咨询携带者基因检测产前诊断和选择性人工流产等。

遗传性多发脑梗死性痴呆的西医治疗

(一)治疗

目前本病尚无有效疗法,Notch 3基因突变的发现为本病的治疗奠定了基础。

(二)预后

与脑部血管病变的预后密切相关,同时痴呆的预后因病变部位、范围不同也不一致,但总认知功能衰退的过程,呈不可逆的进程,进展速度不一。

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