进行性肌营养不良症

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进行性肌营养不良症(progressive muscula dystrophyPMD)是一种原发横纹肌的遗传性疾病。临床上主要表现为由肢体近端开始的两侧对称性的进行性加重的肌肉无力萎缩,个别病例尚有心肌受累。有人报道进行性肌营养不良约占神经系统遗传病的29.4%,是神经肌肉疾病中最多见的一种。

进行性肌营养不良症,是一种随着年龄增长,肌肉逐渐萎缩,使行动能力渐渐消失直至完全丧失生活自理能力的疾病。患者最终只能眼睁睁地等待着自己由于心肌衰竭而死亡,国际医学界形象地称之为“渐冰人”。该病症已被International Seven Three Society(国际七三学社)列入十大医学课题进行研究。

进行性肌营养不良症是一组渐进性遗传性骨骼肌变性疾病。主要临床特征为选择性受累的骨髓肌呈渐进性对称性无力和萎缩,最终丧失运动功能。本病为单基因遗传,发病年龄为5~6 岁左右,发生率为出生男婴的13~33/105 。近年研究认为其病变的基本原因在于肌肉细胞膜的异常。  

目录

进行性肌营养不良症的临床表现

一、假肥大型(Duchenne型)

由Duchenne (1868年)首先描述,是儿童中最常见的一类肌病。属性连隐性遗传,几乎均影响男孩,占活产男婴的l/3 000~1/4 000(欧美)和l/22 000(日本)。_女性仅为异性染色体携带者,不发病。多于儿童期起病,常以骨盆肌无力、肌张力低、走路缓慢、易跌为首发症状。病情进展较迅速,可逐渐累及肩胛带、四肢远端肌群及面肌背部伸肌无力则站立时腰椎过度前凸,臀中肌无力则行走时骨盆向两侧摆动,呈典型的“鸭步”;患儿仰卧位站起时,先翻转为俯卧位,再用双手支持床面及下肢才能缓慢站起称Gowers征;由于肩胛带肌及前锯肌无力,可呈现“游离肩”和“翼状肩胛”,以上为该型的特征性表现。约90%的患儿有肌肉的假性肥大,以腓肠肌最明显,三角肌股四头肌、臀肌、冈下肌肱三头肌舌肌等也可受累。多半患儿还伴有心肌损害,约30%患儿伴有不同程度的智能障碍,病情多呈进行性加重,是进行性肌营养不良症中预后最差的一个类型,多数在15岁左右即不能行走,大部分患者在25~30岁以前因呼吸感染心力衰竭或慢性消耗而死亡。另外,尚有一种与此型临床表现类似的类型,称为良性假肥大型(Becker型),由Becker(1957年)首先报道,常在5~25岁期间缓慢起病,病程较长,多在起病后15~20年才不能行走,占出生男孩的3~6/10万,心肌受累少见,智力多正常。

二、肢带型(Erb型)

常染色体隐性遗传形式,各年龄均可发病,但以10~20岁期间起病较为多见,男女均可患病。临床上肌无力及肌萎缩先出现在骨盆带与肩胛带的部分肌肉,初起时两侧常不对称,病情进展缓慢,但年幼起病者发展较快。以下肢无力开始的病人大多10年内累及上肢腱反射减弱或消失。心肌受累者少见。

三、面-肩-肱型(Landotlry-Déjerine型,或称FSHD)

最初在1885年由法国神经科医生L. Landouzy和J. Déjerine记录,因此,也可称此病为Landotlry-Déjerine型进行性肌营养不良症。由于肌肉病变部位在拉丁语中的称为fazio-skapulo-humeral,因此,该病症的英语名为Facioscapulohumeral muscular dystrophy,简称为FSHD

常染色体显性遗传,男女均可发病,患病率约为0.4~0.5/10万,多见于成年人,通常在20岁左右才出现临床症状,亦有从刚出生即出现症状者。病变主要侵犯面肌(fazio)、肩胛带(skapulo)及上臂肌群(humeral).,也可累及胸大肌,呈特殊的“苦笑面容”,见垂肩、“翼状肩”及“游离肩”,但下肢受累较轻,偶尔见到腓肠肌和三角肌的假性肥大。影响心脏者甚少见。对寿命影响不大。

四、远端型(Gower型)

由Gower首先报道(1902年),甚少见。属于常染色体显性遗传。通常在40~60岁期间发病,逐渐出现胫前肌、腓肠肌及手部小肌肉的进行性无力和萎缩。病程进展缓慢,逐步累及肢体近端。早期腱反射正常,但晚期则出现腱反射消失。一般说,本病不发生严重残废,亦不影响生命寿期。

五、眼肌型(Kiloh-Nevin型)

1.单纯眼肌型 又称慢性进行性核性眼肌麻痹或慢性进行性眼外肌麻痹,于青壮年起病,主要侵犯眼肌,表现为上睑提肌及其他眼外肌的无力和萎缩,病情进展缓慢,上面部肌肉也可受累,经数年后延及颈部和肩胛带肌肉。

2.眼咽肌型 由Voctor首先描述(1902),甚少见。起病年龄不一。但以30~40岁起病多见。主要侵犯眼肌及舌咽肌。以缓慢进展的眼外肌、吞咽肌麻痹为特点,常在眼外肌麻痹后数年出现吞咽、构音困难,咽部症状等。少数病例吞咽困难先于眼部症状数月至数年。腱反射消失。眼外肌麻痹和腱反射消失为本病主要特征。

3.眼脑躯体神经肌病 极少见。多于15岁前发病,表现为慢性进行眼外肌麻痹、生长缓慢、智能减退、视网膜色素层炎、耳聋共济失调、心肌传导阻滞心肌病体征脑脊液检查可见蛋白质增高,脑电图血清PK多为正常。  

进行性肌营养不良症诊断要点

1.常有家族史。

2.病肌先累及四肢近端肌群,两侧对称有假性肥大,下肢无力,步态摇摆,Gower's 征阳性;上肢举臂困难。

3.皮肤知觉正常,腱反射及浅反射无亢进,无肌颤动。

4.血CPK 显著增高是最敏感指标,有助于早期诊断;ALT、AST、LDH 可有升高。

5.肌电图符合肌厚性损害;肌活检可见纤维变性;dystrophin 含量测定和PCR技术有助于诊断。  

预防常识

关于本病的治疗,迄今为止,尚未发现一种经得起多次重复的、时间考验的、被世界各国公认的特效疗法。目前仍处于不断地摸索和验证中。关键在于做好预防工作,做好遗传谘询、产前检查、携带者的家谱分析和检查是预防本病发生的重要措施。本病除假肥大型外,多数不影响其寿命。晚期患者可因严重肌肉萎缩而出现肢体挛缩和畸形。适当体育活动、按摩、体疗有助于改善肢体功能,延缓残废时间。

进行性肌营养不良应做哪些检查?

(一)血清酶测定:

1、血清肌酸磷酸激酶(CPK):CPK增高是诊断本病重要而敏感的指标,可在出生后或出现临床症状之前已有增高,当病程迁延时活力逐渐下降。亦可用于检查基因携带者,阳性率为60-80%。

血清中肌酸磷酸激酶CPK含量增高,在活动性肌病中,尤其是假肥大型肌营养不良病人中,可显著升高达1000至数千单位。

2、血清肌红蛋白(MB):在本病早期及基因携带者中也多显著增高。

3、血清丙酮酸酶(PK):也很敏感, 20岁以下正常男女血清PK值为119.00,20岁以上男性为84.30,女性为77.50,以上三项血清酶中CRK,PK的阳性率高于Mb,三项综合检出率为70%左右。

4、其它酶:如醛缩酶(ALD),乳酸脱氢酶(LDH),谷草转氨酶(GOT),谷丙转氨酶(GPT)等,也可增高,但均非肌病的特异改变,亦不敏感。

(二)尿检查:尿肌酸排出增多,肌酐减少。

(三)肌电图:具有肌原性损害肌电图特征。

(四)肌活检:可见肌纤维不同程度增大、变性坏死以及结缔组织增生和脂肪浸润

可见如前述的病理改变,若有条件可应用X-CT或MRI核磁共振检查技术,能发现肌肉变性的程度和范围,可为临床提供肌肉活检的优选部位。

(五)心电图:假肥大型肌营养不良常伴心肌损害等而有相应异常表现。

(六)CT和MRI检查: CT检查可发现病变肌肉呈密度减低影。MRI检查可见受累肌肉不同程度的“蚕蚀现象”。

分类

本组疾病有多种类型,其病程长短、病情进展快慢不完全相同,但均有肌无力萎缩,最终必将导致不同程度的瘫痪。根据遗传型式、发病年龄、萎缩肌肉的分布、病程和预后,大致可分为以下几种临床类型

假性肥大肌营养不良

又分为重症与良性两类;但它们代表不同的遗传肌病,并非同一病的轻重分型:

重症假性肥大型肌营养不良(迪谢纳氏型)

是肌营养不良中最常见的和预后最严重的类型。发病率为13~33/10万,患病率为20~34/10万,在存活的男婴中,本病约占1/3000~4000。

本病呈性连隐性遗传,患儿绝大多数为男性,女性罕见。女性为基因携带者,本身虽不发病,但所生的男孩中有50%发病。部分病例来自母体或胎儿基因突变,呈散发性。1980年代初期已确认本病的基因位点在 X染色体的短臂21带上(Xp21)。1985年已证明此基因长度为2000个碱基对,由60个外显子组成,并已成功地合成了覆盖本病基因全长的分子探针,这为本病的产前诊断、基因携带者的检测提供了手段。1987年首次分离和鉴定了此基因产物分子量427kd的蛋白质,称为肌营养不良素,分布于骨骼肌心肌细胞膜上,其作用是对肌纤维膜提供机械性增强作用,使肌膜能抵抗收缩所产生的力量而不致损伤。患肌营养不良症时常缺乏这种蛋白质。这一发现不仅对阐明本病的发病机理作出了重大贡献,而且将本病的诊断和治疗带来希望。

本病多在4岁以前发病、隐袭起病,表现为走路缓慢,容易跌倒。因骨盆带肌肉无力,走路时骨盆向两侧摆动而呈典型的鸭行步态。因背脊伸肌无力,患儿直立位时腰椎前凸,表现为上身后倾,腹部前突。因髂腰肌股四头肌无力,患儿上楼梯困难,难于从蹲位起立。又由于腹肌和髂腰肌无力,患儿从仰卧位起立时,必须先翻身转为俯卧位,然后用双手支撑双小腿,继而支撑双大腿,使躯干伸直才能站起。这种现象称为高尔斯氏征,为本病的特征性表现(见图)。肩胛带肌肉也往往同时受累,由于肩胛带松弛和前锯肌无力,形成游离肩和翼状肩胛(肩胛骨脊椎缘凸出),呈翼状竖起于背部,在两臂前推时最为显著。约80~90%的患儿有肌肉的假性肥大,这常为疾病早期症状之一,以双侧小腿腓肠肌最显著。所谓假性肥大,即萎缩肌肉的容积被脂肪结缔组织替代,因此肌容积似乎增大但肌肉无力,触之坚韧,缺乏正常肌肉的柔软而富有弹性的感觉。假性肥大也可见于三角肌、冈下肌、臂肌、股四头肌等。四肢腱反射往往减低甚至消失。肌萎缩和肌无力进展迅速,多数病例在15岁以前即不能单独行走,被迫卧床。晚期可能涉及面肌、肢体远端肌肉,甚至出现肌肉挛缩骨骼变形。部分患者出现巨舌切牙缺失和智力低下。多数患儿伴有心肌损害,心脏传导系统受影响,以单纯的心电图异常改变为最常见。静止时心率常在100次/分以上,病程晚期可出现各种类型的心律失常,甚至心力衰竭。大多数病人在25~30岁以前死于呼吸道感染、心力衰竭或慢性消耗性疾病。 

肌电图检查可见典型的肌原性损害。在疾病的进展期,血清肌酸磷酸激酶(CpK)、乳酸脱氢酶(LDH)可异常增高,醛缩酶、谷草转氨酶也可增高,至疾病晚期血清酶水平也随之下降。上述血清酶的异常增高对本病的诊断有较大意义。

医学影像学对本病的诊断也有一定帮助。如电子计算机X射线断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)有助于动态观察病变肌肉的分布范围和严重程度。CT扫描可显示病变肌肉被脂肪和结缔组织取代的区域呈低密度改变,并可显示每块肌肉的容积大小。MRI T1和T2加权相时均显示病变区域呈斑片状异常高信号。有意义的是,在进行性肌营养不良影像学检查中均发现下肢股薄肌缝匠肌却相对完好,且容积增大,半腱肌也相对完好。此点可作为进行性疾病与其他原发性肌病鉴别时的参考。

本型的肌肉病理学改变在临床症状出现之前已经比较明显,表现为肌纤维坏死和再生,肌膜核内移。随着疾病的进展,肌细胞大小的差异不断增加,有的发生萎缩,有的变得很大,横纹消失,光学显微镜下呈玻璃样变。有的肌细胞内空泡形成、颗粒变性或絮状变性,组织化学染色可见虫蚀样变化。在坏死肌纤维的血管周围可见淋巴细胞吞噬细胞聚集,肌纤维的间质内常有大量结缔组织和脂肪增生。心肌也可有类似改变。

目前尚无肯定有效的治疗方法,只能采用支持疗法和对症治疗,如增加营养,给高蛋白质、高维生素饮食,适当锻炼以防止骨骼畸形的发生。晚期应治疗和预防继发感染和心力衰竭。

从优生学角度出发应检出病态基因携带者。本病为性连隐性遗传,患儿母亲及其同胞姊妹很可能为携带者。肌电图检查和血清 CpK、肌红蛋白测定可帮助检出携带者,必要时也可能进行肌肉活体组织检查。若孕妇已确定为携带者且产前诊断证实其所怀胎儿为男性,则应说服孕妇进行人工流产。但这样做也有可能将半数正常男胎流产。随着重组体DNA技术的发展,已采用克隆DNA序列片断作为探针进行产前诊断。

良性假性肥大型肌营养不良(贝克尔氏型)

1957年由贝克尔首先报告,也是性连隐性遗传,其病态基因位点与迪谢纳氏型相同。发病率约占全部性连隐性遗传肌营养不良症的1/10。除发病年龄较晚、进展较慢之外,其临床表现均与迪谢纳氏型相似。起病常在5~25岁,平均11岁左右。早期即出现腓肠肌假性肥大,症状缓慢进展,多不伴有心肌受累,或仅有轻度心脏病征,血清CpK、LDH等也呈异常增高。病程可达25年以上,患者的寿命接近正常人。

面、肩、肱型肌营养不良(朗杜齐-德热林二氏型肌营养不良)

常染色体显性遗传性肌病中最常见的类型,发病率约为3~10/10万,男女均可发病。起病年龄多在6~20岁,早期症状为面部表情肌无力,如闭眼不全,无额纹,不能鼓腮,闭嘴不紧,喝水时从口角漏水等。因口轮匝肌假性肥大而嘴唇显得增厚而微噘。同时可出现肩胛带肌肉无力和萎缩,表现为上臂抬举无力,检查时可见“翼状肩胛”。四肢远端肌肉一般不受侵犯。病情进展缓慢,有时似乎完全稳定。长时间后,躯干及骨盆肌肉也可受累,偶尔可见腓肠肌和三角肌假性肥大。一般不伴心肌损害。血清肌酶正常或轻度升高,肌电图显示肌原性损害。预后好,病程数十年后多数仍能坚持步行或进行部分工作,其生命年限接近正常水平。

肢带型肌营养不良(厄尔布氏型肌营养不良)

常染色体隐性遗传,两性均可发病,散发病例并不少见。发病率为6.5/10万。起病年龄多在10~20岁之间,首发症状常常是骨盆带肌肉萎缩,表现为步履缓慢,步态呈鸭步,腰椎前凸,下肢近端无力,上楼及蹲起困难。也有部分病人以肩胛带肌肉无力和萎缩为首发症状,表现为上臂抬举困难,有“翼状肩胛”。开始时两侧症状常不对称,3~4年后则差别不大。面肌一般不受侵,有时可伴有腓肠肌假性肥大。血清肌酶常显著升高,心电图多正常,肌电图呈肌原性损害。本病进展缓慢,平均于发病后20年左右丧失行动能力。

远端型肌营养不良(高尔斯氏型肌营养不良)

属常染色体显性遗传。男性多于女性。也有散发病例。常在40~60岁起病,故又称为晚发型远端肌病,以区别于先天性远端肌病和婴儿型远端肌病。首先表现为手的小肌肉萎缩,精细动作笨拙;也有以双足下垂,下肢远端肌萎缩为首发病状者。少数病例可发展到四肢近端肌萎缩和无力。血清肌酶多正常。本病进展缓慢,常不影响生命年限。

眼肌型肌营养不良(基洛-内文二氏型)

常染色体显性遗传,或为散发,罕见。起病年龄为20岁左右,首先表现两侧上睑下垂,以后眼球活动受限以至双侧眼球完全固定于正中位,因此不再有复视。但瞳孔括约肌功能正常。此时很容易误诊为重症肌无力,可用电生理检查和药物试验进行鉴别。少数病人伴有双侧眼轮匝肌力弱和萎缩,表现为双眼闭合不全。有时出现颈肌和肩带肌无力,但不出现萎缩。血清肌酶正常或轻度升高。本病进展缓慢,一般不危及生命。

眼-咽型肌营养不良

属常染色体显性遗传,也有散发病例。男女均可发病。起病年龄多在40岁左右,首先出现眼球运动障碍和上睑下垂,逐步出现轻度面肌无力咬肌无力和萎缩。多数在眼外肌瘫痪后出现吞咽困难构音不清,数月甚至数年后易出现眼外肌瘫痪。

先天性肌营养不良

患儿在出生时即表现肌无力和肌张力减低,以四肢肌肉和躯干肌受累明显,甚至影响呼吸。一般不见假性肥大,但可伴关节挛缩畸形。病情多不进展。血清肌酶正常或轻度升高,肌电图和肌活检均呈现肌原性损害。

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--223.85.132.34 2015年8月17日 (一) 11:27 (CST)

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