克罗伊茨费尔特-雅各布病

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克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)为可传递性中枢神经系统变性疾病中常见类型,是人的海绵状脑病,而nvCJD可能是人畜共患的新型传染病,俗称疯牛病(mad cow disease,MCD)。但决不是接触传染。散发性CJD可以通过某些检查而传染给他人。目前,相当一部分人认为CJD可能是人畜共患的新型传染病。

本病多在中年以后发病,以进行性痴呆肌阵挛锥体束锥体外系损伤症状为主要临床表现,数月至1年死亡。病理上以大脑海绵状变性神经细胞脱落、星形胶质细胞增生为主要改变。广泛存在于世界各国。

目录

克罗伊茨费尔特-雅各布病的病因

(一)发病原因

非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF),构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点,又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。

理化特性表现为:①具有高度抗各种消毒灭活能力;②有抗高热80~100℃灭菌能力;③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力;④常规电镜看不到病毒,只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。

其生物学特性为:①宿主间可传递的传染性潜伏期可长达数年或数十年;②病理变性改变,可见淀粉样斑块和胶质增生,但无炎性反应,亦无包涵体可见;③无复发缓解病程,持续进展直至死亡;④不产生干扰素,不受干扰素影响,孵育过程中不受任何免疫抑制免疫增强的影响。

现在已知此慢病毒致病因子:①在高热132℃ 60min可灭活;②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min,反复3次即可灭活。

(二)发病机制

1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的,具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein,PrP)所引起,从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。

PrP系一种单基因编码的糖蛋白,由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成)。位于人的第20号染色体短臂上,可译框架由一个外显子组成。在N的末端的附近由富有脯氨酸甘氨酸的短肽5次反复。正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白,称此为PrPc。分子量为30~33KD,其空间构象主要为α-螺旋状结构,蛋白酶K可以溶解。而异常PrP被称作为PrPsc,PrPES或PrPCJD。与PrPc截然不同。分子量为27~30KD,其空间构象近40%为β层状折叠。PrPSC数次的集结,则形成直径为10~20nm,长度100~200nm的物质,这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维(scrapic-associated-fiber,SAF)和朊蛋白质粒(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉积于脑内,能摧毁自身的中枢神经系统,造成大脑广泛的神经细胞凋亡、脱失,形成海绵状脑病

PrPSC是怎样进入中枢神经系统,又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC,其详细途径和机制仍在研究中。不过,不同类型的CJD,其发生机制也不尽相同;一般来说,医源性CJD为传递感染,即将被PrPSC污染的组织或器械,通过脑深部电极检查、颅脑手术硬脑膜移植、以及反复接受从垂体提取的生长激素性激素肌注等,经过长达数年至数十年的复制而发病。家族性CJD则为PrP基因突变,即自体PrPc自发的发生结构改变,从而产生大量PrPSC,导致中枢神经系统变性。而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。

这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响,而左右其发病及临床表现。曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用,才使神经细胞大量凋亡和脱失。所谓“内源性神经毒”,包括兴奋性氨基酸、各种细胞因子自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能,而产生神经细胞凋亡。不过,在诸多的影响发病因素当中,起着主要、关键和直接作用的,莫过于基因点突变和插入性突变。在散发性CJD中密码子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC),210(GAG-AAG),208(CGC-CAC)位点突变时,直接影响CJD的临床表现与经过。这些事实,可以通过PrP基因检测得到证实。

病理改变:

1.大体所见 其大体所见,取决于病程长短,CJD可早于发病后数周内死亡,还可以迟至发病后数年或更长时间死亡。通常于病后10个月内死亡。病程短者目视基本正常。病程长者,脑重减轻。有人报告一病程9年的CJD,剖检时脑重仅575g。此时,脑沟变宽,脑回变窄。割面除进一步证明脑皮质、底节萎缩外,脑室呈对称性扩大。脑干小脑脊髓外观基本正常。CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩。极严重病例可有纹状体丘脑萎缩,大脑白质通常目视正常。

2.镜下主要改变

(1)海绵状变性:主要位于大脑灰质,严重者纹状体、脑干以及小脑分子层也可出现。大脑灰质深层呈多数小空泡,圆形、椭圆性、不规则形等,有的互相融合。小者直径仅1~2μm,大者可达50μm,早期仅见于大脑灰质深层,严重者可延及大脑灰质全层。这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围,很少位于神经细胞内。海绵状变性多与神经细胞脱失、星形胶质细胞增生并存。急性发病、进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。

(2)神经细胞脱失:大脑灰质神经细胞呈弥散性脱失,以第3层和第5层最为明显,枕叶尤为突出。丘脑背内侧核前核、外侧核细胞脱失也相当严重。尾状核、壳核、带状核改变程度与丘脑内侧核相似。苍白球、丘脑下核、乳头体改变轻微。海马Sommer区不受侵犯。多数CJD小脑有改变,其中,颗粒层细胞脱失程度重于Purkinje细胞。小脑诸核细胞正常,偶可见齿状核轻微改变。病程长者Purkinje细胞可有鱼雷样结构形成。脑干除桥核外均正常。红核黑质网状核脑神经核正常。前角细胞可呈现单纯性萎缩,染色质溶解或凝集,而前角细胞脱失并不明显。病程越长神经细胞脱失也越重。反之,在迅速死亡或仅仅是脑活检的症例,很难判定是否有神经细胞脱失,特别是在海绵状变性不明显的标本中,尤为困难。

(3)胶质细胞增生:不论是急性经过或慢性进行性的症例,胶质细胞增生均十分突出,以星形胶质细胞为主,病程长经过缓慢者尤为突出。但其增生程度并非与神经细胞脱失相平行,有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞。通常看不到小胶质细胞增生、胶质结节和神经细胞被吞噬现象。

(4)白质改变:在慢性经过和病程较长的CJD,往往能看到大脑白质、海马缴、穹窿视神经改变轻微。脊髓后根节、周围神经自主神经均正常。

(5)淀粉样斑块:主要存在于小脑分子层,其次是齿状核、顶叶、海马、杏仁核、Coll核、三叉神经脊核和脊髓后角。淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状、大小不等、被PAS着染的物质组成。刚果红亦可着染。CJD病程短于6个月者,不能看到这种斑块,长于15个月的散发性CJD及家族性CJD脑内可以见到淀粉斑块。

3.电镜所见 突出改变是神经细胞突起的终末端及突触膜隙不清,突触小泡明显减少。CJD的典型所见为界膜状空泡变性(membrane bound vacuole)。神经细胞胞浆内染色体减少或消失,脂褐素堆积,髓鞘变薄、轴浆空化。星形胶质细胞增生,其胞浆内可见大量的次级溶酶体,偶可见到Rosenthal纤维。淀粉样斑块由7~10nm大小、放射状物质组成。混有10~100nm大小的浓染的颗粒。偶可见坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在于此斑块内。

4.免疫组织化学 免疫组织化学染色,应用于朊蛋白感染疾病的诊断,无疑是一很大的贡献。以PrP抗血清为第一抗体,发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布,并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi对CJD 30例,GSS 11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的脑组织切片,进行了免疫组织化学染色,结果表明CJD仅59.0% ,GSS 100.0%为阳性。其余各类变性疾病,如Alzheimer病、进行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小脑性共济失调、Pick病等均为阴性。但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果,事实是病程长于13个月的CJD,仅为该病的11%~61%,而病程较短的CJD仍为阴性。针对这一不足,近来有人成功地改进了染色前的操作过程,名为水解高压灭菌法(hydrolytic autoclaving)。这样,即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。

5.新变异型CJD的病理特点 近年,英国、法国共发现52例与传统性CJD不同的散发性CJD,称此为新变异型CJD(new variant of CJD)。其病理所见除具有经典型CJD的病理改变外,尚具有以下特征:①丘脑和底节改变往往比大脑灰质重;②PrP沉积广泛,尤以枕叶视皮质为最;③以PrP抗血清为第一抗体的免疫组化染色结果与常见的CJD突触型相反,呈斑块型分布。

克罗伊茨费尔特-雅各布病的症状

本病发生在25~78岁,平均58岁。男女均可罹患CJD,但近年英国、法国报告的新变异型CJD,发病年龄较经典型为轻,平均26岁。本病大部分为散发性,15%为家族遗传性,另有部分为医源性。医源性或感染性CJD见于应用被污染的脑深部电极角膜移植、死后从垂体提取的生长激素促性腺激素注射,以及硬脑膜移植等。据文献报告,这种医源性CJD已超过300例。尽管其潜伏期可长达5~20年。

1.临床表现大致可以分为以下3个时期

(1)初期:主要表现为乏力,易疲劳注意力不集中失眠抑郁不安,记忆困难等。此期易错误诊断为神经症或轻度抑郁病。有时尚伴有头痛头重眩晕视力模糊共济失调等神经症状。

(2)中期:亦称痴呆-肌阵挛期。此期记忆障碍尤为突出,甚或外出找不到家门,迷路人格改变,直至痴呆。有的伴有失语、失认、失行。四肢肌体力增高,腱反射亢进。Babinski征往往阳性。有的出现多动或癫痫发作,轻偏瘫视力障碍小脑性共济失调,肌强直等。少数病例也可出现肢体肌肉萎缩。此期约2/3患者出现肌阵挛。

(3)晚期:呈现尿失禁无动性缄默或去皮质强直。往往因褥疮肺部感染而死亡。CJD患者85%于发病后1年死亡。少数可于发病后3周以内或长至8年以上死亡。

最近两年,英国、法国共发现52例散发型CJD,其发病年龄、临床表现以及病理所见等,与传统的或经典的CJD有很大的不同,称此为新变异型CJD。临床特征是:①发病年龄轻,平均26岁±7岁;②首发症状多为精神异常和共济失调;③精神异常包括焦虑忧郁孤僻、萎靡等;④记忆障碍较突出,晚期发展为痴呆;⑤多有肌阵挛发作;⑥脑电检查时,不出现周期性同步放电;⑦感觉异常较少见;⑧晚期有锥体束征或锥体外系损伤征象。

2.临床病理类型 由于病变损害皮质、底节、丘脑小脑脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统,其临床表现和病理所见结合,可分出如下临床病理类型:

(1)额顶椎体束型:临床表现进展性痴呆,肌强直,肌阵挛发作和锥体束征等,即相似于Jakob痉挛性假硬化(spastic pseudosclerosis)。

(2)枕颞视觉障碍型:病变以枕颞叶受累为主,临床表现视觉障碍皮质盲等,同时进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐者,近似于Heidenhain综合征

(3)共济失调型:病理损害以小脑为重,临床表现小脑性共济失调,同时有进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐症状者。

(4)肌萎缩型:病变累及中枢神经系统,如皮质等同时累及延髓球部和脊髓前角细胞,临床表现进行性痴呆,椎体束征外,突出表现延髓球麻痹脊髓性肌萎缩等所见者。

(5)全脑或弥漫型:病变广泛累及中枢神经系统,临床表现有进展性痴呆伴有锥体束征,锥体外束征和小脑共济失调等。

(6)变异型海绵状脑病:包括家族性老年性痴呆等。

另外,国外有人报告经病理证实的CJD 158例,作者将其中的152例临床上分为3型:亚急型137例;中间型12例;肌萎缩型3例。

亚急型中约1/3出现高级神经活动障碍、行为紊乱,伴共济失调和头晕。多数患者最初症状即为共济失调,言语困难,视力模糊,视力变形及视幻觉等。全部患者均有痴呆。82%发生肌阵挛,11%有舞蹈-徐动样多动。迅速出现精神颓废并发展为去皮质强直。病程短、进展快,通常持续数月死亡。中间型病程为20个月至16年,具有多种临床表现。肌萎缩型为肢体或脑神经支配的肌肉出现萎缩和乏力。值得提出的是,本型多无肌阵挛及视力减退。痴呆进展缓慢,1~7年后病情迅速恶化,1年后死亡。强调指出的是即使是肌萎缩型,肌电图无特征性改变,该型及中间型脑电图也无特征性改变,其诊断往往取决于病理检查。

CJD的临床诊断,在疾病早期比较困难。不过,参照以下数点,作出临床诊断是可能的:

1.绝大多数CJD,发生在中年以上。

2.既有神经症状,如共济障碍、抽风等,又有精神症状,如记忆困难、智力减退等。

3.进展迅速,通常在发病后数周或数月内发展为痴呆、无动性缄默或去皮质强直。

4.实验室检查 有条件的医院或送到有条件的医院,可发现以下改变:

(1)脑电图:初期为非特异性慢波,极期可出现周期性同步放电。

(2)脑脊液:可发现14-3-3蛋白

(3)血清:可证实S100蛋白浓度增高。

(4)脑活检:通常采用右侧额叶皮质,可发现灰质海绵状变性神经细胞脱失、胶质细胞增生和PrPSC。

5.有人按以下条件诊断为肯定是CJD、大概是CJD和可能是CJD。

(1)进行性痴呆,通常在两年以内。

(2)肌阵挛、视力改变、小脑症状、无动性缄默4项中患者占有其中2项。

(3)特征性脑电改变即周期性同步放电。

具备以上3项可诊断大概是CJD,仅具备1、2两项,不具备第3项者、诊断可能是CJD;如患者接受脑活检,发现海绵状态和PrPSC者,则诊断为肯定是CJD。脑蛋白检测可代替脑电图特异性改变。

克罗伊茨费尔特-雅各布病的诊断

克罗伊茨费尔特-雅各布病的检查化验

1.血尿便常规生化肝肾功能均无异常所见。

2.脑脊液细胞和蛋白多数在正常范围,少数病例蛋白轻度升高。双向电泳可见异常蛋白,但体液免疫细胞免疫均无阳性反应。利用免疫方法检测脑脊液中14-3-3脑蛋白,总敏感度为96%,其特异性为80%,值得注意的是对进行性痴呆,而近期无脑梗死的患者,其特异性可高达99%,提示14-3-3脑蛋白测定对CJD具有极高的诊断价值。

3.血清S100蛋白的诊断价值 血清S100蛋白浓度测定,对CJD诊断特异性达到81.1%,敏感性为77.8%。在肯定或很可能是CJD的患者中,血清S100蛋白浓度显著不同于其他疾病

1.脑电图检查 脑电图改变被认为是临床诊断CJD的重要根据,疾病的不同时期,脑电改变也不尽相同。在早期病例脑电图只表现为轻度异常或α波减少、慢波异常,仅为广泛存在的非特异性慢波,两侧半球可有若干差别,无特征性意义。病情发展中晚期则出现在低波幅慢活动背景上出现0.5~1s周期性棘波,尖波或三相波发放,构成CJD特征性脑电图所见;极期则呈现特异性的周期性同步放电(periodic synchronous discharge,PSD)。特别连续多次描记脑电特征性所见,对临床诊断有重要意义。

2.头颅影像学检查 通常在早期头颅CT无异常所见。病情进展快至中晚期可见脑沟变宽脑室中度扩大,脑萎缩MRI可见皮质萎缩明显白质无特殊所见,排除其他各种局灶性脑病,有助于临床诊断。

3.正电子脑扫描(PET) 可见颞叶代谢率降低或两半球不对称。

4.脑活检 特征性光镜和电镜所见对临床确诊具有重要意义。

克罗伊茨费尔特-雅各布病的鉴别诊断

临床诊断CJD时,应与Alzheimer病、皮质动脉硬化白质脑病(Binswager病)、多梗死痴呆、多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹橄榄脑桥小脑萎缩、脑囊虫、肌阵挛性癫痫等相鉴别。

克罗伊茨费尔特-雅各布病的并发症

病变损害皮质、底节、丘脑小脑脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统,由于精神、意识、智能障碍,导致可以出现各系统功能失调及障碍,如延髓麻痹可致进食困难呛咳肺部感染;脑干病变也可影响心血管功能;长期瘫痪卧床引致褥疮等。

克罗伊茨费尔特-雅各布病的预防和治疗方法

至今尚无证据在人皮肤无损伤情况下一般接触导致传染患病者。研究证明外分泌物包括眼泪、鼻涕唾液和粪便等,均无传染性的报道,流行病学亦未发现一般医疗护理接触CJD发病者。

基于以上情况预防重点应是严格处理CJD病人的脑组织、血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械、敷料及其废弃物,要采取严格消毒措施。手术器械可在高压132℃ 60min或10%次氯酸纳溶液浸泡60min共3次。或1N氢氧化钠溶液浸泡30min,共3次。敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜,取血注射器和针头宜用一次性制品,用后应作严格销毁焚烧处理为妥善。医护接触病人尤其取血、注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或带手套以免造成“自家接种”遭致传染的危险性。

克罗伊茨费尔特-雅各布病的西医治疗

(一)治疗

目前,CJD仍属于无法治愈的致死性疾病,临床只能对症处理并发症及给予支持治疗。随着人们对该病发病机制的逐渐阐明,不远的将来人们有可能找到治愈这类疾病的原则与方法,能找到控制PrPC转变为PrPSC或PrPCJD的途径,因为人们已经发现缺乏PrPC基因的鼠并不发生CJD,因此,应用反义寡核甘酸或基因治疗,可能达到预期目的。另一有利方面,此组疾病的防治已引起WHO及其相关机构的高度重视。

CJD患者能否直接传染给人,目前不能得出确切结论,也未发现医务人员较其他职业工作者易患CJD的报告。即使这样,从防患于未然出发,宜注意以下几点:①医务人员或实验室工作者,若皮肤破损暂勿直接接触患者或实验材料;②CJD患者用过的注射器及检查器械等,尽可能一次性处理;③CJD患者脑活检器械应设标志,每次均要高压消毒;④必要时可放入5.25%次氯酸钠液浸泡60min以上。

(二)预后

本病长期潜伏(数年至30年)短病程,即发病后进展快,持续性进展,多在数月至1年内死亡,少数亦在2年内死亡,极个别报告几年病程者,无特效疗法。预后极差。

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