临床生物化学/激素类标志物

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激素是一类由特异的内分泌腺体或散在体内的分泌细胞所产生的生物活性物质,当这类具有分泌激素功能的细胞癌变时,就会使所分泌的激素量发生异常。常称这类激素为正位激素异常。而异位激素则是指在正常情况下不能生成激素的那些细胞,转化为肿瘤细胞后所产生的激素,或者是那些能产出激素的细胞癌变后,分泌出的是其它激素细胞所产生的激素(表8-7)。衡量异位激素的条件是:①有非内分泌腺细胞合成的激素;②某种内分泌细胞却分泌其他分泌腺细胞的激素;③肿瘤患者同时伴有分泌异常综合征;④这类肿瘤细胞在体外培养时也能产生激素;⑤肿瘤切除或经治疗肿瘤消退时,此种激素含量下降,内分泌综合征的症状改善。

表8-7 激素类肿瘤标志物

激素 性质 相关肿瘤
儿茶酚胺类 嗜铬细胞
促肾上腺皮质激素 4.5ku 库欣综合征、肺(小细胞
抗利尿激素 肺(小细胞)、原发性类癌
降钙素 3.5ku 甲状腺髓质
生长激素 21ku 垂体腺瘤、肾、肺
hGG 45ku 胚胎绒毛膜、睾丸(非精原细胞癌)
人胎盘催乳素 22ku 滋养层性腺、肺、乳腺
甲状旁腺素 肝、肾、乳腺、肺等
催乳素 22ku 垂体腺瘤、肾、肺
胰高糖素 3ku 胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤
转化生长因子 鳞瘤、肾、乳腺

一般来讲,异位激素的化学本质与正位激素相似,不同类型的恶性肿瘤可分泌不同种类的异生性激素或分泌出同一种的激素,而同一种肿瘤细胞可分泌一种或多种不同的异生性激素。这给检查带来了难度,常见的可分泌异生性激素的恶性肿瘤是肺未分化小细胞癌神经胚层肿瘤及类癌等。根据肿瘤状态、机体内的激素含量的变化,观察这些激素动态变化,无疑会给临床诊断带来标志性的依据。

(一)降钙素(calcitonin,CT

CT是由甲状腺滤泡细胞C细胞合成、分泌的一种单链多肽激素,故又称甲状腺降钙素,是由32个氨基酸组成,分子量3.5ku。CT的前体物是一个由136个氨基酸残基组成大分子无活性激素原,分子量为15ku,可迅速水解成有活性的CT,人类CT的半寿期只有4-12min,正常情况下它的靶器官是骨、肾和小肠,主要作用是抑制破骨细胞的生长,促进骨盐沉积,增加尿磷,降低血钙和血磷。放射免疫测定为常用方法,正常参考值为小于100ng/L。

目前,甲状腺髓样癌患者的CT一定会升高,因为降钙素的半寿期较短,所以降钙素可作为观察临床疗效的标志物。

肺癌乳腺癌胃肠道癌以及嗜铬细胞瘤患者可因高血钙或异位分泌而使血清CT增加,另外,肝癌肝硬化患者也偶可出现血清CT增高。

(二)人绒毛膜促性腺激素(humanchorionic gonagotropin,hCG)

hCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素,在正常妊娠妇女血中可以测出hCG。hCG有α、β两个亚基,α-亚基的分子量约为13000,α-亚基的生物特性与卵泡刺激素FSH)和黄体生成激素(LH)的α-亚基相同。β-亚基的分子量约15000,β-亚基为特异性链,可被单克隆抗体检测,也是一个较好的标志物。在每个亚基上有两条N-糖链,其中3/4是复杂型双天线,1/4是以单天线的形式出现。由此决定了各类hCG激素的生物特性。通常情况下,尿中的hCG的总量(ELISA法)小于30μg/L,血清hCG小于10μg/L,β-hCG小于3.0μg/L。当胎盘绒毛膜细胞恶变为恶性葡萄胎后,hCG会明显增高,这时hCG糖链结构有部分转为三天线和四天线的结构。当发生绒毛膜上皮癌后,除有三、四天线外,还出现更为异常的偏二天线的糖链结构,而且这些异常糖链结构具有与曼陀罗凝集素(DSA)特异的亲和力。正常情况下,结合率为42.3%-72.4%,绒毛膜上皮癌的结合率为53.5%-87.1%。hCG还会在乳腺癌、睾丸癌卵巢癌增高。当子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态时,hCG也会增高。

(三)儿茶酚胺类及其衍生物

儿茶酚胺类激素是以其结构中均含儿茶酚又属于胺类而得名。正常情况下,它是由肾上腺髓质中的一些交感神经节纤维末梢终止髓质细胞(又称嗜铬细胞)产生和分泌,包括肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)等,它们既是激素又是神经递质

变肾上腺素(metanephrine)变肾上腺素是儿茶酚胺甲氧代谢产物,由于甲基化是在肝脏微粒体中进行,而儿茶酚胺的形成都是在肾上腺髓质的嗜铬细胞及交感神经末梢处形成,所以,从检测尿中的变肾上腺素浓度可间接地了解儿茶酚胺的分泌。

目前使用高效液相的紫外检测仍是最为有效的方法之一,正常值为0.30-1.50μmol/24h尿。变肾上腺素浓度增高是分泌型嗜铬细胞瘤的主要标志物,它比儿茶酚胺和香草扁桃酸更稳定。

⒉垂草扁桃酸(VMA)香草扁桃酸(3-甲氧-4羟苦杏仁酸,VMA)是肾上腺素和去甲肾上腺素经单胺氧化酶MAO)和儿茶酚胺-0-甲基转移酶(COMT)的作用下,甲基化和脱氨基而产生的降解产物。VMA主要是从尿中排出。

高效液相电化学检测是常用的方法,正常参考值随年龄增长而增加,成人为5.0-35.0μmol/24h尿。

能合成儿茶酚胺类的肾上腺髓质的嗜铬细胞及交感神经细胞末梢,均源于胚胎期神经嵴,这两种组织含有相同的酶。一旦这类组织增殖,则尿中VMA就会增高,所以它常被认为是神经母细胞瘤神经节瘤和嗜铬细胞瘤的标志物。

约有70%神经母细胞瘤的患者均有VMA增高,在IV期神经瘤患者VMA/HVA的比值可作为预后评价指标,在儿童的神经母细胞瘤患者中,VMA也是一项重要指标。

VMA又可作为嗜铬细胞瘤的诊断首选标志物,但有时增高程度不稳定,宜同时测定尿中儿茶酚胺和变肾上腺素。

⒊高香草酸(HVA)高香草酸(3-甲氧-4-羟苯乙酸,HVA)是多巴胺的主要代谢产物,儿茶酚在肝脏内经羧化和氨基氧化而成。

常采用高效液相电化学检测方法,正常参考值与VMA相似,也随年龄增长而增加,成人为15-40μmol/24h尿。尿中HVA增加与多巴合成量有关。在神经母细胞瘤、儿童交感神经肿瘤时,常选用HVA作为诊断和随访的一种主要的标志物。

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