临床生物化学/治疗情感性精神障碍药

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(一)三环类抗抑郁药

三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物,包括丙咪嗪去甲丙咪嗪去甲替林阿米替林多虑平等。

药效学目前倾向于认为,该类药物可通过抑制脑内突触前神经细胞膜去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取,增加突触间隙内上述单胺递质的浓度而发挥抗抑郁症作用。常见不良反应包括M胆碱受体阻断作用所致的阿托品副作用,以及体位性低血压、严重的心律紊乱心力衰竭抽搐昏迷毒性反应。其治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关。

药动学及血药浓度参考范围该类药物脂溶性高,口服后吸收快而完全,但因首过消除强且差异大,故生物利用度不一。血液中的三环类抗抑郁药90%左右与血浆白蛋白脂蛋白、α1-酸性糖蛋白结合,游离药物能迅速分布至各组织。该类药物绝大部分需在肝脏经过去甲基化、羟化及结合反应代谢后,由肾脏排泄。其中丙咪嗪、阿米替林、多虑平的去甲基化代谢物,都有和原药同样的药理活性,并且去甲丙咪嗪、去甲替林本身也为三环类抗抑郁药。在常用剂量下,该类药物消除均属一级动力学。但对代谢物仍有药理活性者,判断药效持续时间不能仅凭原型药的消除半寿期。同样评价生物利用度时,也应考虑这点。常用三环类抗抑郁药的药动学参数及血药浓度参考范围,参见表9-2。特别要指出,本类药中多数血药浓度存在特殊的“治疗窗”(thera-peuticwindow)现象,即低于“治疗窗”范围无效,而高出此范围不但毒副作用增强,并且治疗作用反下降。

表9-2 常用三环类抗抑郁药药动学参数及参考血药浓度范围

丙咪嗪 去甲丙咪嗪 阿米替林 去甲替林 多虑平
生物利用度(%) 26-68 33-68 56-70 46-56 17-37
血浆蛋白结合率(%) 89-94 90-93 82-96 93-96 >90
表观分布容积(L/kg) 9-21 26-42 6-10 14-22 12-28
原型药半寿期(h) 10-16 13-23 10-20 18-44 11-23
治疗血清浓度(μg/L) 150-300* 150-300 150-250* 50-200 30-150*
中毒血清浓度(μg/L) >500* >500 >500* >500 >500*

*原型药和有活性的去甲基代谢物总浓度

⒊检测技术一般均以血清为检测标本。取样时间应在达稳态后任一次用药前,以测定其稳态谷浓度(Cssmin。抗凝剂、某些塑料试管橡胶塞中的增塑剂,可改变该类药物在红细胞和血浆中的分配比,应避免使用。玻璃器皿可对该类药物产生吸附,采用同一批号玻璃器皿并置于已烷;正丙烷(99:1)的溶液或超声处理,可减少吸附及吸附差异产生的干扰误差。聚丙烯制作的器皿吸附最小,可考虑选用。

由于三环类抗抑郁药中不少需同时测定其活性代谢物浓度,故以HPLC及GC最为适合,以前者多用。共同测定步骤为碱化血清后,以含有一定浓度内标物的适宜有机溶剂提取,并沉淀蛋白质。移取有机相挥发干,以流动相重溶残留物,取样上柱进行色谱分析。色谱系统大多采用反相,但也有使用正相离子对吸附色谱的。一般都用紫外检测器。由于丙咪嗪及去甲丙嘛嗪本身即有较强的荧光活性,单独测定这两种药可使用荧光检测器,提高灵敏度及特异性。三环类抗抑郁药化学结构相似,建立的检测方法大多可通用于该类药物的各种药品分别或同时分析。

现也有供本类药物免疫化学法检测的试剂盒,操作简便、灵敏度高,并与HPLC法有较好的相关性。主要不足之处是同时服用的三环类抗抑郁药间,以及N-去甲基化等代谢物与原型药间,存在交叉免疫反应,干扰测定。对亦要求同时测定有活性的去甲基化代谢物的阿米替林、丙咪嗪及多虑平单独使用时,使用免疫化学法测定较适合。

(二)碳酸锂

⒈药效学及血药浓度参考范围Li+可抑制脑内去甲肾上腺素的释放,促进其被再摄取,从而降低突触间隙的去甲肾上腺素浓度;Li+还可抑制α1-肾上腺受体激动后胞内信使物质的产生,发挥抗躁狂症作用。碳酸锂过量中毒时可出现意识障碍、肌颤、共济失调、抽搐及低血钾所致的多种心律失常,严重者可致死亡。Li+的治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切,安全范围狭窄。为便于比较评价血清Li+浓度,在TDM中规定在距前晚服药后12h的次晨取血,测得的血清Li+浓度称12小时标准血清Li+浓度(12h-stSLi+)。

12h-stSLi+治疗参考范围为0.8-1.3mmol/L,最小中毒12h-stSLi+参考值1.5mmol/L。

⒉药动学锂盐口服后在胃肠道吸收迅速、完全,不存在首过清除,其生物利用度几乎接近100%。血Li+血浆蛋白无结合,呈二室分布模型,分布半寿期约1h。中央室表观分布容积约0.2-0.25L/kg,总表观分布容积均值为0.79L/kg。Li+不被代谢,其消除几乎全部通过肾脏排泄,消除半寿期约20h左右,受肾功能影响大。

⒊其他影响血药浓度因素Na+摄入不足可降低Li+排泄,升高血Li+浓度。高Na+摄入则产生相反影响。肾功能减退及肾血流量减少的病症,如充血性心衰高血压亦可减少Li+肾排泄,升高血Li+浓度。同时使用茶碱咖啡因螺内酯乙酰唑胺碳酸氢钠等药物,可促进Li+浓度;而噻嗪类呋塞米速尿)等利尿药则有相反作用。

⒋检测技术锂盐的TDM多以血清为标本。如前所述,通常在达稳态后距前晚末次用药12h的次晨取血,测定12h-stSLi+。Li+主动转运方式进入唾液,唾液中Li+浓度为血清的2-3倍,对同一个体则该比值相对恒定。因此,在确定具体病人二者比值后,可考虑用唾液为标本进行TDM。但唾液Li+浓度影响因素多,测定唾液Li+浓度供TDM是否可靠,尚有分歧。

Li+为简单的金属离子,使用的检测方法有火焰发射光谱和原子吸收光谱法。后法需昂贵的原子吸收分光仪,且在Li+测定上较前法无明显优点。火焰光度计一般临床检验室均具备,在Li+测定上存在灵敏度高(0.3pg/ml)、线性范围、重复性好(C.V<5%)、操作简便的优点,故多用火焰发射光谱法。该法原理为标本适当稀释后(通常1:100),引入雾化器喷射到火焰中原子化。Li+吸收热能后跃迁到激发态,当回复到基态时发射出特有的670.8nm光波,检测该光波强弱定量。本法的干扰主要来自:①标本中的钙、锶和钠离子,前两种元素均可在670.8nm发射带状光谱,为此要求火焰光度计的单色系统可靠;②标本与标准液的粘度、表面张力等物理性质差异,可采用稀释标本,并使标准液其他成分尽量与标本一致来克服;③火焰波动造成的干扰,通过采用双光束内标型仪器,以钾做内标物,可在一定程度上排除这种干扰。

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