临床生物化学/抗癫痫药

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抗癫痫药是一类可通过不同作用机制,控制癫痫发作的药物。现在临床应用的主要有苯妥英苯巴比妥酰胺咪嗪乙琥胺、氯硝基安定丙戊酸钠等,大多需进行TDM。下面以本类药中最常使用,也是最迫切需要进行TDM的苯妥英为例,介绍有关TDM的知识。

(一)药效学血药浓度参考范围

苯妥英可通过对大脑神经元胞膜的稳定作用,及增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸作用,阻止大脑异常放电的扩散,用作治疗癫痫大发作的首选药物。对局限性或精神运动性癫痫亦有效,还用于治疗室性心律失常,特别是强心甙中毒所致,也用于多种外周神经痛的治疗。治疗癫痫时,需长达数年用药,临床只能根据癫痫是否发作判断疗效。现已确定,苯妥英钠的治疗作用及不良反应中常见的小脑-迷路症状、精神异常、多种抽搐毒性反应,以及牙龈增生等,都与血药浓度相关。

苯妥英治疗血清浓度参考范围为10-20μg/ml,最小中毒浓度约25μg/ml。

(二)药动学

苯妥英以其钠盐供临床使用。口服后,苯妥英以被动扩散方式经小肠吸收,吸收缓慢,平均约8h(6-12h)达峰浓度。其生物利用度受制剂质量影响大,但一般均可达90%左右。血液中的苯妥英约90%与白蛋白结合。苯妥英可迅速分布至全身,属一室分布模型,其表观分布容积为0.5-0.7L/kg体重。

苯妥英在体内的消除仅2%以原型从肾排泄,绝大部分经肝细胞生物转化为无活性的代谢物后再排出。苯妥英为肝药酶诱导剂,长期使用可因此加速自身的代谢转化。在治疗浓度范围内,苯妥英存在消除动力学方式的转换,当血药浓度在10μg/ml以下时,一般按一级动力学方式消除;但超过此浓度时,大多数个体转换为零级消除动力学,故其消除半寿期不恒定,随血药浓度而变。成人大多波动在15-30h,儿童为12-22h。文献报告我国癫痫患者Vm均值约为400mg/d,Km均值约5.6mg/L左右。

(三)其他影响血药浓度因素

苯妥英与血浆白蛋白结合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化尿毒症等时,血浆白蛋白减少,同时服用可与苯妥英竞争白蛋白结合位点的药物丙戊酸钠、保泰松水杨酸类、磺胺类等以及较高浓度的尿素胆红素等内源性物质,均可使苯妥蛋白结合率下降,游离药物浓度升高而总浓度无变化。若对测定苯妥英总浓度的结果进行分析解释时,必须考虑上述影响。此外,服用苯妥英期间若同时使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝药酶诱导剂,异烟肼氯霉素等肝药酶抑制剂,可使苯妥血药浓度降低或升高。肝功能损害者,因对苯妥英生物转化受损,亦可致血药浓度升高,半寿期延长。

(四)检测技术

苯妥英TDM通常以血清为标本。由于唾液中苯妥英浓度依据唾液与血浆pH差值对苯妥英解离的影响进行校正后,与血清游离血药浓度接近,也可考虑采用。由于苯妥英在治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换,除用药速度(剂量/日)恰等于按第二节中(28)式计算的结果外,无稳态可言。但一般取血仍参照一级消除动力学原则,用药或改变剂量后10天以上服药前取样。

测定苯妥英可用光谱法、HPLC及免疫化学法,分别介绍于后。

分光光度法有多种方法报告,其中较成熟的是衍生化后紫外检测法。其原理是将标本调节至pH6.8后,以二氯甲烷提取及沉淀蛋白,再转溶于NaOH溶液,加KmnO4再加热,使苯妥英氧化为吸光值大的二苯酮衍生物,再以环已烷提取,247nm紫外光比色定量。本法灵敏度、线性范围、重复性均可满足TDM要求,但虽然反复多次提取,仍无法完全排除代谢物干扰。

⒉HPLC法用HPLC检测苯妥英,除具有灵敏度、特异性、重复性均佳的优点外,由于抗癫痫药常合并用药,本法则可对多种抗癫痫药同时检测,是其特有的长处。文献报告方法很多,国内也有实验室建立了可同时检测苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺和去氧苯比妥5种抗癫痫药的HPLC-UV内标法。该法以5-乙基-5甲基-苯巴比妥酸为内标物,ODS柱为固定相,流动相由乙腈:甲醇:水(9:37:54)组成,254nm紫外光检测。当流速在2ml/min时,可在8min内完成对上述5种抗癫痫药及内标物的色谱分离、检测。5种药物的线性范围均可覆盖治疗及中毒血清浓度水平,灵敏度都在2μg/ml以下,变异系数在5%左右,可满足TDM的要求。

⒊免疫化学法供检测苯妥英及其他常用抗癫痫药的放射免疫、酶免疫、荧光免疫检测试剂盒均有市售,以后两种特别是酶免疫为多。无论何种免疫法均与HPLC法有极好的相关性,结果可比性也高。此外,前面已介绍,应用酶辅基标记免疫分析技术,已制成供苯妥英检测用试条。试条虽然使用方便,但定量较粗糙,必要时仍应考虑较精确的方法。

由于苯妥英在治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换,在制定或调整用药方案时,应按非线性动力学的有关参数(Vm、Km)及公式处理(参见本章第二节)。此外,对苯妥英等非线性动力学消除的药物,还可用以下两种方法处理。

⑴给病人分别试用两种不同给药速度R1和R2(剂量/日):各自在连续用药2周以后的某次用药前,或用药后相同间隔时间取血,测得的血药浓度C1和C2可视做各自给药速度所达到的稳态浓度,用下列公式求得较准确的Vm、Km,再用第二节中的式(28)计算出欲达所需稳态浓度应该使用的给药速度。

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⑵先试用一给药速度R1,2周后某次用药前取血,测得浓度C1,利用群体Km均值及上面介绍的公式求得Vm,再按式(28)计算出欲达所需稳态浓度的较合理用药速度R2。达稳态后再进行监测,如果仍不满意,则根据已获得的R1、R2及相应的C1、C2,按前面⑴中介绍的方法处理。

需要强调的是,无论用何种可靠的方法测定苯妥英浓度,也不论用什么方法调整剂量已达到理想的稳态浓度,由于影响苯妥英血药浓度因素多,又需长达数年连续用药,因此应该坚持定期监测血药浓度,及时发现变化,作出调整。

参看

32 强心甙类 | 治疗情感性精神障碍药 32
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