临床生物化学/强心甙类

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强心甙是一类由植物中提取的甙类强心物质。目前供临床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷西地兰)、地高辛洋地黄毒苷。其中毒毛花苷K和西地兰起效快、消除也较快,药效维持时间短,仅有注射剂型供急症短期用药,一般不需进行TDM。洋地黄毒苷起效慢,消除也慢,临床少用。而地高辛起效及消除均居中,在需长期使用强心甙时,多选用地高辛。故下面只介绍地高辛的有关内容。

(一)药效学血药浓度参考范围

治疗剂量的强心甙可选择性轻度抑制心肌细胞膜上Na+,K+-ATP酶,使心肌内的Na+更多地依靠Na2+/Ca2+交换排出,细胞内Ca2+浓度升高,Ca2+触发的心肌细胞兴奋-收缩耦联增强,产生心肌收缩性增强、心输出量增加、窦性节律降低、房室传导减慢等药理作用。临床上可用于慢性充血性心力衰竭心房纤颤心房扑动等的治疗。其主要毒性反应为多种心律失常,并可因此致死,还有中枢神经系统消化道症状等,均与血药浓度密切相关。

地高辛的治疗血清浓度参考范围为0.8-2.0ng/ml(1.0-2.6nmol/L),安全范围极狭窄,当血清浓度超过2.0ng/ml后,80%以上病人都出现心律紊乱等毒性反应。但治疗心房纤颤和心房扑动时,多数病人可耐受2.0ng/ml甚至更高的血清浓度,因此时即是利用地高辛轻度中毒时产生的房-室传导阻滞等作用,减慢心室率,发挥治疗作用。

(二)药动学

不同强心甙类药物体内过程互异,用药途径也不同,这是造成起效有快有慢、维持时间长短不一的原因。地高辛以片剂和酊剂供口服,多用前者。口服后地高辛在胃肠道被动扩散方式吸收。片剂的生物利用度约60%-80%,酊剂较高,可达80%-100%。影响片剂生物利用度的主要原因是制剂的崩解、溶出药物速度。因此,在长期使用地高辛时,最好能坚持用同一厂家同批号产品。血液中的地高辛约20%-25%与血浆蛋白结合,其分布属二室模型,8-12h转入消除相。只有在消除相,心肌与血药浓度的比值才较恒定。因此TDM取样时间应选在消除相内(至少服药后12h)。地高辛的表观分布容积约5-10L/kg体重。

地高辛在体内消除主要是以原型药经肾小球滤过,或肾小管分泌排泄,仅约10%左右在肝通过水解、还原及结合反应代谢,另有7%左右处于肠肝循环。但在肾功能减退时,经代谢转化及处于肠-肝循环的比率可明显升高。治疗剂量下,地高辛在体内的消除属一级动力学。消除半寿期成人约36h(30-51h),儿童约30h(11-50h)。

(三)其他影响血药浓度的因素

除肝、肾、心脏消化系统功能可影响地高辛体内过程外,同时使用奎尼丁螺内酯安体舒通)、呋塞米速尿)、多种钙通道阻滞剂及口服广谱抗生素,都可使地高辛血药浓度增加,特别是奎尼丁,可通过抑制地高辛的肾小管分泌排泄,使其清除率下降。有报道治疗量奎尼丁可使地高辛血药浓度升高达2.5倍,这是极其危险的。此外,甲状腺功能减退症患者血清地高辛浓度升高,心肌敏感性上升,也易出现中毒;低钾、镁、高钙血症均可使心肌对强心甙敏感性提高,有效血药浓度范围内即可出现心脏毒性

(四)检测技术

地高辛的TDM一般均用血清作标本。虽然已证实唾液和血清地高辛浓度间有高度相关性,但如本章第一节所述,影响唾液药物浓度因素太多,而地高辛治疗浓度水平低,安全范围又太狭窄,故目前仍主张使用血清。取血时间如前所述,一般应在达稳态后(10天以上),并在服药后16h左右采集。但如果病人达稳态前即出现中毒表现,则应立即取血测定。

由于地高辛的血清浓度过低,目前TDM常用的分析方法中,只有免疫化学法的灵敏度能满足其要求。当前商品化试剂盒有放射免疫和酶免疫两种,国内仅有前者生产。

放射免疫法测定地高辛所用的标记物3H和125I两种。前者半寿期长,试剂保存期长,但测定需昂贵的液闪计数仪,且易受样本中内源性物质化学发光或色淬灭干扰。125I标记试剂盒虽半寿期短,但测定只需用γ计数仪,并且不受上述内源性物质产生的干扰影响。放射免疫法均是多相体系,都存在分离结合和未结合标记药物的步骤。若用右旋糖包裹的活性碳吸附未与抗体结合的标记地高辛,则离心后上清液中的放射性代表与抗体结合的标记药物。而以双抗体法沉淀分离时,离心后上清液中的放射性代表未与抗体结合的标记地高辛。

酶免疫试剂盒系以葡萄糖-6-磷酸脱氢酶为标记物的均相体系,无放射污染,并可省去分离步骤,操作简便,还可利用自动生化分析仪实现自动检测。

放射免疫法的灵敏度可达0.3ng/ml,酶免疫法为0.5ng/ml。两种方法间存在极好的相关性(r>0.9)。变异系数各实验室报告不一,在治疗浓度范围内大多可控制在10%以下。但无论用何种免疫法面临的主要问题都是特异性易受干扰。现已知地高辛的某些尚有部分活性的不全水解代谢物以及无活性的代谢物二氢地高辛、洋地黄毒苷、去乙酰毛花苷(西地兰)等其他强心甙药,螺内酯的某些极性代谢物,内源性皮质激素等,与地高辛抗体有程度不一的交叉免疫性,特别在特异性差的抗体更明显。

参看

32 需测定药物浓度进行监测的主要药物 | 抗癫痫药 32
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