阿诺新

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阿诺新

商品名:阿诺新

通用名:依西美坦 exemestane

英文名:Aromasin

药物分类: 芳香化酶抑制剂

依西美坦的化学名为1, 4-二烯-3,17-二酮-6-甲基雄烷,分子式 :C20H24O2,分子量 : 296.41。

性状:本品为白色糖衣片,除去糖衣后显白色。

药理作用

依西美坦是一种不可逆的甾体芳香化酶抑制剂,结构与天然雄烯二酮底物相似。在绝经后妇女,雌激素主要通过外周组织中雄激素经芳香化酶作用转化而产生。通过抑制芳香化酶来剥夺雌激素是治疗绝经后妇女激素依赖型乳腺癌的一种有效和可选择的方法。在绝经后妇女,依西美坦从剂量5 mg开始就显著地降低血清雌激素水平,至剂量10-25 mg时达到最大抑制(>90%)。绝经后的乳腺癌病人用每日 mg剂量治疗,其全身的芳香化酶作用可降低98%。

依西美坦没有任何孕激素或雌激素活性,高剂量时观察到有轻微的雄性激素活性,可能是因为其17-羟衍生物的缘故。在每日服药的多剂量给药试验中,依西美坦对皮质醇醛固酮肾上腺生物合成没有可检测到的影响(ACTH刺激前后进行的测试),这表明相对于甾体类合成过程中的其它酶其具有选择性作用。

因此,不需要糖皮质激素盐皮质激素的替代疗法。甚至在低剂量时,也观察到了血清LH和FSH水平的非剂量依赖性的轻微升高 :但这一作用根据药物的药理学分类是可预计到的,推测是垂体水平反馈作用的结果,因为雌激素水平下降刺激垂体分泌促性腺激素

药代动力学

吸收 :虽然动物的数据提示口服生物利用度首过效应而不完全,但是依西美坦口服以后快速而广泛地吸收。餐后单次给予25 mg剂量,血浆平均峰浓度可在给药后2小时之内达到18 ng/mL。食物有利于提高吸收,血浆水平比空腹情况下提高40%。

分布 :达峰以后,依西美坦的血浆水平以多指数方式衰减,终末相半衰期约为24小时。依西美坦广泛分布于各组织,分布容积很大。依西美坦的血浆蛋白结合率约为90%,结合部分与总浓度无关。药物及其代谢物分布进入血细胞可忽略不计。

代谢排泄 :在健康志愿者,口服剂量达50 mg时,没有观察到与剂量相关的药代动力学的明显差异。在每日 mg多次服用后,原形药物的血浆浓度与其单次给药后的血浆浓度相同。单次口服放射标记的依西美坦以后,药物相关物质在一星期内基本完全消除,尿和粪便中排出量大约相等。尿中排泄的原形药物量不到给药量的1%。

依西美坦的清除率很高,主要是代谢清除。生物转化由CYP 3A4同功酶催化6位亚甲基氧化和/或由醛酮还原酶催化17位酮基还原。随后,进一步形成许多代谢产物,每一种代谢产物的量均与剂量的一部分相当。与母药相比,代谢物抑制芳香化酶的活性较低,或无活性。

特别人群

年龄 :没有观察到依西美坦的体循环浓度与受试者年龄之间存在相关性。

肾功能不全 :在严重肾功能不全患者(CLCR≤ (smaller than or equal to) 30 mL/min)进行了依西美坦的药代动力学研究。在这些受试者中,单剂量给药后的体循环中药物浓度大约是健康志愿者的2倍。这一差别虽然显著但未必要求作剂量调整,因为人类即使使用剂量高于推荐量8倍的依西美坦时仍能很好耐受。

肝功能不全 :在中度和严重肝功能不全患者进行了依西美坦的药代动力学研究,其体循环中的药物浓度是健康志愿者的2-3倍。但正如肾功能不全者,这样的差别对治疗的影响可能很小。

毒理研究

急性毒性 :依西美坦口服的急性毒性很低 :小鼠LD50约为3000 mg/kg,大鼠则大于5000 mg/kg。而剂量增加至1000 mg/kg时,狗仍能很好耐受。

慢性毒性 :在大鼠和狗的多剂量给药毒性研究中,给药期1年的无毒性作用剂量为大鼠50 mg/kg/天和狗30 mg/kg/天。主要作用靶器官是大鼠和狗的肝脏以及大鼠的肾脏,狗仅在最高剂量(750 mg/kg/天)时有中枢神经系统刺激的体征。在不同物种和雌雄两性的动物试验中,依西美坦均对生殖器官及其附件产生与其药理活性有关的影响。

致突变性 :依西美坦在细菌(Ames试验)、V79中国仓鼠细胞、大鼠肝细胞或小鼠微核试验中无基因毒性。虽然体外测试中,淋巴细胞中依西美坦有致畸变,但它在两项体内试验中无致畸变。

生殖毒性 :在大鼠,依西美坦剂量大于4 mg/kg/天时引起胎盘肥大、难产和妊娠延长,这些剂量还引起胚胎吸收增加、成活胎仔数减少、胎仔重量减轻和骨化延迟。怀孕大鼠在胚胎器官发育期间服用依西美坦50 mg/kg/天引起胚胎吸收增加。大鼠剂量增加至810 mg/kg/天也无致畸性。兔在胚胎器官发育期间给予依西美坦270 mg/kg/天会引起流产、胚胎吸收增加和胎仔体重减轻。依西美坦对兔无致畸性。

致癌性 :鉴于治疗适应症,对依西美坦未作致癌性研究。

适应症

用于经他莫昔芬治疗后,其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。

用法用量

口服,采用依西美坦的治疗应坚持直至肿瘤进展。对肝肾功能不全患者无需剂量调整。

不良反应

在依西美坦的临床研究中,不良事件通常为轻度至中度。在服用25 mg标准剂量的所有患者中,因不良事件而退出试验的比率为2.8%。报道发生率>10%的不良事件中,最常见的是面部潮红和恶心。其它常见的不良事件是疲劳、出汗增加和头晕。报道较少见的不良事件中,发生率≥ (greater than or equal to) 2%的有头痛失眠、疼痛、皮疹腹痛厌食呕吐抑郁脱发、全身或下肢水肿便秘消化不良

在接受依西美坦治疗的患者中,约20%的患者观察到淋巴细胞偶尔减少,特别是先前已存在淋巴细胞减少症的患者。然而,在用药期间, 这些病人的淋巴细胞计数平均值的变化无统计学意义,也没有观察到病毒感染的相关性增加。罕见有血小板减少白细胞减少

偶尔还有肝酶和碱性磷酸酶的升高。在主要的对照临床试验中,这些酶的升高主要发生在有肝转移、骨骼转移或者有其它肝功能受损患者,这些变化可能与依西美坦有关,也可能无关。

禁忌症

对药物或任何辅料成份过敏者、绝经前妇女、怀孕或哺乳妇女。

注意事项

处于绝经前内分泌状态的妇女不可使用,所以,临床使用前应通过评估LH、FSH和雌二醇水平来确认妇女处于绝经后状态。

孕妇及哺乳期妇女用药

没有临床资料显示孕妇可使用依西美坦。动物试验显示依西美坦有生殖毒性,因此孕妇禁用。尚未知人类乳汁中是否有依西美坦分泌,哺乳期妇女禁用。

儿童用药:不推荐儿童使用。

药物相互作用

尚未进行明确的药物相互作用的研究。体外研究表明,本药物通过细胞色素P450(CYP)的3A4和醛酮还原酶而代谢,其不抑制任何主要的CYP同功酶。在一项临床药代动力学研究中,用酮康唑选择性抑制CYP 3A4对依西美坦的药代动力学的影响无统计学意义。在依西美坦代谢过程中,经CYP 3A4催化的代谢途径似是次要的。然而,不能排除已知的CYP 3A4诱导剂降低依西美坦血浆水平的可能性。

依西美坦与经CYP 3A4 代谢和治疗窗窄的药物合用时应慎重。尚无依西美坦与其它抗癌药物联合应用的临床经验

依西美坦不可与含雌激素的药物合用,因后者抵消前者的药理作用。

药物过量

在依西美坦的临床试验中,健康女性志愿者单次给药量曾高达800 mg和绝经后的晚期乳腺癌妇女达每日 mg,这些剂量均能很好耐受。尚不知能引起威胁生命症状的依西美坦单次剂量是多少。在大鼠和狗的试验中,当单次口服剂量分别相当于人用推荐剂量的2000和4000倍时(根据mg/m2),可观察到动物死亡。没有针对药物过量的专用解药,治疗应是对症处理。应采用常规支持性治疗,包括对患者密切的生命体征监视和临床观察。

剂型 /包装

糖衣片 25 mg x 30 片

贮藏/有效期

30°C以下保存。有效期3年。

制造商:法玛西亚普强

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