施多宁

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【药物名称】施多宁 Stocrin

【药理毒理】本药是一种I型人类免疫缺陷病毒(HIV-I)的非核苷类逆转录酶抑制剂

【适 应 证】HIV-I感染的成人、青少年和儿童的抗病毒联合治疗。

不良反应依非韦伦临床试验中已用于2000名以上患者,一般耐受性良好。在与蛋白酶抑制剂和/或核苷类逆转录酶抑制剂联合用药的临床对照试验中,413名患者每天服用600 mg本药,最常报道的与治疗有关的,至少为中等程度的不良反应是皮疹(13.1%)、恶心(10.4%)、眩晕(9.2%)、腹泻(6.8%)、头痛(6.3%)、失眠(6.1%)、乏力(5.6%)和注意力降低(5.3%)。对照组中恶心的发生率更高,而腹泻的发生率大约与本药组相同。与本药有关的最值得注意的不良反应为皮疹和神经系统症状。在57名儿科患者的临床试验中,除儿童新发作皮疹的发生率较高(35%)以外,不良反应的类型和发生率基本上与成年患者相似。

皮疹:临床试验中,接受本药600 mg治疗的患者有28%发生皮疹(其中18%被认为与治疗有关),而对照组中患者皮疹的发生率为18%。接受本药治疗的患者有0.7%发生严重的皮疹,同时1.7%的患者因皮疹而中断治疗。在2000多名接受本药治疗的患者中,多形性红斑或Stevens-Johnson综合征的发生率为0.14%。皮疹通常是轻至中度的斑丘疹性皮疹,发生于治疗的头2周,大多数患者的皮疹随著继续治疗会在一个月内消退。对于因皮疹而中断治疗的患者可重新开始服用本药。重新服用本药时,建议使用适当的抗组胺药和/或皮质激素类药物。

本药用于中断了NNRTI类其他抗逆转录病毒药治疗患者的临床经验很有限。19名因皮疹而中断奈韦拉平治疗的患者曾接受本药治疗,这些患者中9人在服用本药时发生轻至中度皮疹,2人因皮疹而停药。

神经系统症状:临床试验中,每天服用本药600 mg的患者,常报导的神经系统症状包括但不仅限于:眩晕、失眠、瞌睡、注意力降低及异常梦。在600 mg本药与其他抗逆转录病毒药合用的对照临床试验中,22.8%的患者出现中度至重度神经系统症状(其中2.9%为重度症状),相比之下,服用对照药物的患者有10.1%出现神经系统症状(其中1.3%为重度症状)。临床试验中,2.7%用600 mg本药治疗的患者由于神经系统症状而中止治疗。神经系统症状通常开始于治疗的头1~2天,并且在2-4周后基本消除。在一项未受感染志愿者的研究中,代表性神经系统症状发作的中位时间为服药后1小时而中位持续期为3小时。临睡时服药可改善这些症状的耐受性,因此,建议在治疗的第一周,以及持续出现这些症状的患者在临睡时服药。降低剂量或分次服用每天剂量并未能带来益处,因此建议不要这样用药。

【相互作用】本药不得与特非那丁阿司咪唑西沙必利、咪哒唑仑或三唑仑合用,因为依非韦伦竞争CYP6A4可能导致这些药物的代谢抑制,并可能造成严重的和/或危及生命的不良反应(如心律失常、持续的镇静作用或呼吸抑制)。

本药是CYP3A4的诱导剂,与依非韦伦合并用药时,经CYP3A4代谢的其他化合物血浆浓度可能降低。

茚地那韦 茚地那韦(每8小时800 mg)与本药同时服用时,由于酶诱导的结果,茚地那韦的AUC和Cmax分别降低约31%和16%。因而,本药与茚地那韦合用时,茚地那韦的剂量应从每8小时800 mg增加到1000 mg,而本药的剂量勿需调整。

利托那韦 在未受感染的志愿者中进行了本药600 mg(每天睡前服药一次)和利托那韦500 mg(每12小时1次)联合用药研究,结果显示这种联合用药的耐受性不好,并且临床不良反应(如眩晕、恶心、感觉异常)和实验室化验值异常(如肝酶升高)的发生率较高。本药与利托那韦联合用药时,建议监测肝脏酶类。

沙奎那韦 沙奎那韦(每天3次,每次 mg)与本药合用时,沙奎那韦的AUC和Cmax分别降低62%和45~50%。建议不要将本药与单独用作蛋白酶抑制剂的沙奎那韦合用。

利福霉素利福平在12名未感染的志愿者中减少依非韦伦AUC26%和Cmax20%。当与利福平同服时,本药的剂量应当提高到800 mg/日,而不需调整利福平的剂量。没有进行利福布汀与本药联合用药的研究。

克拉霉素 将每天1次 mg的本药与克拉霉素每12小时500 mg合用7天,依非韦伦对克拉霉素的药代动力学产生明显影响。与本药联合用药时,克拉霉素的AUC和Cmax分别降低约39%和26%,而克拉霉素羟基代谢物的AUC和Cmax分别增高约34%和49%。克拉霉素血浆水平改变的临床意义还不清楚。服用本药和克拉霉素时,46%的未受感染的志愿者出现皮疹。与克拉霉素联合用药时,建议不必调整本药的剂量,而应考虑调整克拉霉素的剂量。

口服避孕药 仅对口服避孕药的炔雌醇成份进行了研究。炔雌醇单剂用药后的AUC因依非韦伦而增加(37%),炔雌醇的Cmax未见明显变化。这些影响的临床意义尚不清楚。炔雌醇单剂用药未见对本药的Cmax和AUC有任何影响。因为依非韦伦与口服避孕药的潜在相互作用尚未完全阐明,所以除口服避孕药外,还应该使用可靠的屏障避孕方法。

大麻酚类试验相互作用 依非韦伦不与大麻酚类受体结合。在服用本药的未受感染的志愿者中报告有尿液大麻酚试验假阳性。仅在用于筛选的CEDIA DAU多水平JHC测定中观察到假阳性结果,而在其他的大麻酚试验(包括用于确认阳性结果的试验)均未观察到假阳性试验结果。

【用法用量】成人本药与蛋白酶抑制剂和/或核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)合用的推荐剂量为每日1次口服600 mg。本药可与食物或不与食物同服。为改善对神经系统副作用的耐受性,在治疗的头2-4周,以及持续出现这些症状的患者,建议临睡前服药。

青少年和儿童(17岁及17岁以下) 本药仅可给予确信能吞咽胶囊的儿童,可与食物或不与食物同服。本药与蛋白酶抑制剂和/或核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)合用的推荐剂量依次如下:

体重为13-15 kg者,剂量为200 mg,每日 1次 ;

体重为15 -20 kg者,250 mg,每日 1次 ;

体重为20-25 kg者,300 mg,每日 1次 ;

体重为25- 32.5 kg者,350 mg,每日 1次 ;

体重为32.5-40 kg者,400 mg,每日 1次 ;

体重为40 kg或以上者,600 mg,每日 1次。

尚未进行本药用于3岁以下或体重低于13 kg的儿童的研究。 已有某些偶然服用每天2次 mg的患者出现神经系统症状增多的报告,一名患者出现不自主肌肉收缩。

本药过量用药的治疗需采取一般支持性措施,包括监测生命体征并观察患者的临床状况。可给予活性炭以帮助去除未吸收的药物。尚无本药过量用药的特殊解毒剂。由于依非韦伦与蛋白高度结合,不大可能利用透析有效地从血液中去除该药物。

【注意事项】本药禁用于对本产品任何成分明显过敏的患者。 本药不得单独用于HIV治疗或者以单药加入无效的治疗方案,而总是应该与一种或一种以上新的、尚未给予过该患者的抗逆转录病毒药合用作为起始治疗,选择与本药合用的新抗逆转录病毒药时,应考虑到病毒的可能交叉耐药性。单独使用本药治疗时,病毒会迅速出现耐药性。

如果联合用药方案中任何抗逆转录病毒药因怀疑为不耐受而被中断,应慎重考虑停用所有抗逆转录病毒药。不耐受症状消除的同时,应重新开始抗逆转录病毒药治疗。抗逆转录病毒药间歇性单药治疗和连续重新采用是不可取的,因为这样增加了产生选择耐药性突变病毒的可能性。

皮疹:有关本药的临床试验中,报导有轻度至中度皮疹,通常在继续治疗时可消退。适当给予抗组胺药和/或皮质激素类药可改善耐受性并加速皮疹消退。低于1%的经本药治疗的患者报导出现伴有水疱,湿性脱屑溃疡的严重皮疹。多形性红斑或Stevens-Johnson综合征的发生率为0.14%。对于发展为伴有水疱、脱屑、累及粘膜或发热的严重皮疹患者,应停用本药。如果中断本药治疗,还应考虑停用其他抗逆转录病毒药,以避免耐药病毒的产生。经本药治疗的57名儿童中,报告有20例皮疹(35%),2名患儿为严重皮疹(4%)。患儿在开始接受本药治疗前,可考虑采用适当的抗组胺药预防。

特殊人群:由于依非韦伦代谢普遍受到细胞色素P450-中介,以及慢性肝病患者应用该药的临床经验有限,本药应慎用于肝病患者。对肾功能不全患者,尚未进行依非韦伦的药代动力学研究。因只有不足1%的依非韦伦以原形经尿排泄,所以肾功能受损对清除依非韦伦的影响很小。

肝酶:对于已知或怀疑有乙型或丙型肝炎病史的患者,以及使用其他具有肝脏毒性药物治疗的患者,建议监测肝脏酶类。对于血清转氨酶持续升高,超过正常范围上限5倍的患者,需要权衡本药连续治疗的益处与未知的严重肝脏毒性的危险。

胆固醇:接受本药治疗的患者,应考虑监测其胆固醇水平。

妊娠和哺乳的影响 在给予依非韦伦的动物中观察到有畸形胎仔,因而,服用本药的妇女应避免怀孕。应联合采用屏障孕法和其他避孕方法(如口服避孕药或其他激素避孕药)。 尚未对妊娠妇女进行足够并严格对照的研究。妊娠期间,只有当可能的益处超过对胎儿的可能危险时,才可使用本药。

哺乳妇女:对大鼠的研究已证明依非韦伦从乳汁中分泌。尚不知道依非韦伦是否也从人乳汁分泌。

对儿童的影响 尚未对3岁以下或体重低于13 kg的儿科患者进行本药的临床研究。

对老年人的影响 临床研究中经评价的老年患者数量较少,不足以确定他们对此药的反应是否与年轻患者不同。

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