小儿常染色体隐性小脑性共济失调

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常染色体隐性小脑性共济失调(autosomal recessive cerebellar ataxias) 这类疾病中,较重要的有Friedreich共济失调、共济失调毛细血管扩张症等,本处重点讨论前者。

Friedreich共济失调(Friedreichs ataxia,FA)是常染色体隐性遗传病,临床特点是儿童起病,进行性共济失调、心肌病下肢深感觉丧失、腱反射消失,以及锥体束征,常伴骨骼畸形。现已知本病累及多个系统,临床表现复杂多样。随着致病基因克隆以及发现基因有GAA三核苷酸重复扩展,对本病的发病机制有了新的了解。

目录

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的病因

(一)发病原因

本病是常染色体隐性遗传,少数为散发。致病基因(FRDA)定位于9q13。FRDA的突变形式,少数为点突变,而98%表现为GAA三核苷酸重复扩展。正常人GAA扩展的数目各民族不同,在7~22或5~10之间。FA病人的GAA扩展数目可达200~900,与正常人的重复数目无重叠。GAA重复次数与起病年龄呈负相关。起病3~20岁者,重复数为800~900;30岁左右起病者,重复数为201~734。伴发糖尿病肥厚性心肌病者,重复次数较多。近来也报道有例外的情况:有些典型临床症状而无GAA扩展;而有些GAA扩展但无FA的典型临床症状(McCabe等,2000)。

(二)发病机制

基因突变导致基因产物,即线粒体蛋白frataxin的减少。脊髓心肌是frataxin表达最高的组织;肝、骨骼肌胰腺的表达中等。在基因突变时,基因表达水平最高的组织最先受累,因而脊髓变性心肌病是FA最主要的表现。至于组织病变的基本原因还不完全清楚。有认为,frataxin直接影响线粒体的能量代谢氧化磷酸化作用,也有认为frataxin对线粒体铁的转运有调节功能,认为本病的发生与细胞内铁的分布异常有关,线粒体内有铁沉积,从而诱导氧自由基产生而导致细胞损伤。也有人认为本病的发生与肌醇磷脂代谢异常有关,影响神经冲动突触传导

本病的病变广泛。最突出的病理见于脊髓。脊髓后柱、脊髓小脑束、锥体束、后根均可见髓鞘脱失和轴突变性。脊髓腰部受累最重。小脑皮质有变性。齿状核下橄榄核前庭核、脑桥核也有不同程度变性。有报道大脑皮质运动区有轻微神经元改变。心肌病是本病的特征之一,常是进行性的心肌肥厚、慢性间质性纤维变性和炎性浸润

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的症状

1.典型病例 起病年龄2~16岁,平均11岁。绝大多数在20岁以前起病。首发症状为躯干和下肢共济失调步态不稳,跑步困难,Romberg征阳性(两下肢并拢不能站稳)。以后累及上肢,表现为震颤、指鼻试验阳性,轮替运动不良等。少数病例以脊柱侧弯、肢体笨拙或心脏病为首发症状。早期不一定有构音障碍锥体束征或深感觉减低或消失,数年后这些症状都相继出现。跟腱膝腱反射消失,多数病人上肢腱反射也消失或减弱。双侧巴氏征阳性但肌张力不高。下肢振动觉和位置觉减弱或消失,触觉减退。痛、温觉正常。2/3以上病人有脊柱侧弯,严重者影响心肺功能。常见弓形足内翻足见图1。晚期可见肢体远端肌肉萎缩无力,下肢较上肢明显。晚期还可见视神经萎缩白内障眼球震颤。少数病人有感觉神经性耳聋眩晕。病晚期智力发育迟缓心理过程减慢和情绪不稳等均不少见。

心肌病常为进行性。心律不齐心力衰竭可在共济失调症状以后出现,也可在以前出现。心电图异常神经症状出现以前即可测知,可见T波倒置,ST段下降,QRS波幅低或心律失常心脏扩大,有杂音,超声心动图显示肥厚性心肌病,晚期有心力衰竭。此外,糖尿病糖耐量曲线异常约见于10%~20%的病人,一般在30~40岁时明显。

体感诱发电位不论病期或病情轻重,均为异常。肌电图可见肌束震颤MRI可见脊髓萎缩,上颈段明显。PET在尚能行走的病人可见脑局部葡萄糖代谢率比正常为高,而在晚期已不能行走的病人则局部代谢率降低。

2.不典型的Friedreich共济失调 常可见到,可能是由于不同的等位基因,也可能是其他疾病,确诊常需靠基因分析。

(1)迟发型Friedreich:30岁左右起病,进展较慢,症状较轻。

(2)腱反射保留的FA:15岁以前起病,膝、踝腱反射存在,早期心肌病,病死率高。

(3)伴有维生素E缺乏的FA:有典型FA的临床症状,维生素E缺乏。

(4)不伴心肌病、骨骼异常、肌萎缩的病例。

(5)MRI显示脊髓变性轻而小脑变性重的病例。

(6)共济失调伴眼球运动失用症常染色体隐性遗传,进行性小脑性共济失调腱反射消失周围神经病,眼球运动失用症,脊柱侧弯,内翻足。1~15岁起病,寿命较长。

根据临床症状和家族史,可以做出初步诊断,但由于本病的表型差别很大,最准确的诊断要靠DNA检测。在DNA分析之前,可参考Harding(1981)的临床诊断标准以做出可能的诊断:

1.儿童起病。

2.隐性遗传

3.进行性躯干和下肢共济失调。

4.下肢腱反射消失。

5.逐渐出现构音障碍、锥体束征、深感觉障碍肢体无力

6.心肌病。

7.10%伴发糖尿病,或糖耐量异常

8.约2/3有脊柱侧弯、弓形足。

9.少数出现远端肌萎缩、视神经萎缩、白内障、眼震

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的诊断

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的检查化验

1.脑脊液检查 病儿脑脊液检查正常,偶有蛋白轻度增高和细胞数轻度增多。

2.血糖检查 血糖、糖耐量检验不正常。

3.肌肉活检 可见直径大的神经纤维脱髓鞘轴索断裂,以及非特异性的神经肌萎缩

4.DNA检测 由于98%的FRDA基因可测得GAA重复扩展,故可采用长PCR技术检测GAA反复数目即可做出基因诊断携带者诊断和产前诊断。如果只在一个等位基因上有GAA重复扩展(杂合子),则需进一步检查另一等位基因有无点突变

1.心电图检查 可见Q-T间期延长或T波倒置,心律不齐

2.肌电图检查 显示感觉神经传导速度减慢。感觉神经传导速度在下肢消失,在上肢减慢。肌电图可见失神经性异常。

3.CTMRI检查 头颅CT检查正常或轻度异常。MRI可见脊髓变细、萎缩小脑脑干萎缩。

4.诱发电位检查 诱发电位有异常,视觉诱发电位可有潜伏期延长,波幅降低,提示有轴突变性,但临床可无视觉症状听觉诱发电位自乳突电极记录可能降低或消失,认为与螺旋神经节变性有关,临床上不一定有听觉症状。体感诱发电位均为异常。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的鉴别诊断

本病需与小儿时期起病的其他遗传性慢性进行性共济失调作鉴别。

1.共济失调毛细血管扩张症 有毛细血管扩张免疫缺陷、无骨畸形、无感觉障碍。

2.无β-脂蛋白血症 有棘红细胞增多、脂肪泻血脂减低。

3.Refsum病 有夜盲视网膜色素变性鱼鳞癣血清植烷酸增高。

4.遗传性痉挛性截瘫 膝腱反射亢进,可伴视神经萎缩智力低下

5.Marinesco-Sjorgren综合征 有先天性白内障、智力低下。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的并发症

可发生脊柱侧弯弓形足内翻足,肢体远端肌肉萎缩无力,肢体笨拙,构音障碍锥体束征或深感觉减低或消失,视神经萎缩白内障智力发育迟缓心理过程减慢和情绪不稳等。可发生心律不齐心力衰竭,发生糖尿病等。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的预防和治疗方法

(一)治疗

本病无特殊治疗。可对症处理。手术治疗脊柱侧弯应慎重,如果侧弯超过40°仍能行走的病儿,可考虑手术,术前应监测心肺功能心肌病严重者治疗心力衰减。有糖尿病者可试用胰岛素,但多无效。病之早期应尽量做平衡训练和锻炼肌力,做理疗。现有作者提出试用抗氧化剂、铁螯合剂自由基清除剂等药物,尚无经验总结。

(二)预后

病情进展缓慢,在起病6~27年以后不能独立行走。起病越早,不能行走也越早。心肌病和糖尿病是预后不良的指征,是大多数病人的死亡原因。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的护理

治疗相当困难,开展产前诊断是减少发病的关键。可采用长PCR技术检测GAA反复数目即可做出基因诊断携带者诊断和产前诊断。必要时应终止妊娠。

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