医学微生物学/单纯疱疹病毒

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医学微生物学

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目录

一、生物学性状

(一)形态结构

单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus,HSv)呈球形,完整病毒由核心、衣壳、被膜(Tegument)及囊膜组成。核心含双股DNA,缠绕成纤丝卷轴。衣壳呈二十面体对称,由162个壳微粒组成,直径为100nm 。衣壳外一层被膜复盖,厚薄不匀,最外层为典型的脂质双层囊膜,上有突起。有囊膜的病毒直径为150~200nm。囊膜表面含gb 、 gC、 gD、 gE、 gG、 gH糖蛋白,与病毒对细胞吸附/穿入( gB gC gD ge )、控制病毒从细胞核膜出芽释放(gH)及诱导细胞融合(gb gC gD gH)有关。并有诱生中和抗体(gd 最强)和细胞毒作用(已知的HSV糖蛋白均可)。

(二)基因结构

HSV基因组为一线性DNA分子,由共价连接的长片段(L)和短片段(S)组成。每片段均含有单一序列和反转重复序列。基因组中有72个基因,共编码70多种各异的蛋白质,其中除24种蛋白的特性还不清楚外,有18种编码蛋白组成病毒DNA结合蛋白及各种酶类,参予病毒DNA合成,包装及核苷酸代谢等。30多种不同蛋白组成病毒结构蛋白(如衣壳蛋白、囊膜蛋白),在保护HSV的DNA,以及HSV的致病作用和诱导机体免疫应答中起重要作用。

(三)培养特性

HSV可在多种细胞中生长,常用的细胞系有BHK细胞,Vero细胞、 Hep-2细胞等。病毒初次分离时,原代乳兔肾细胞、人胚肺细胞较敏感。HSV感染动物范围广泛,多种动物脑内接种可引起疱疹性脑炎,小白鼠是足垫接种可引起中枢神经系统致死性感染,家兔角膜接种引起疱疹性角膜炎,豚鼠阴道内接种可引起宫颈炎宫颈癌。接种鸡胚绒毛尿囊膜上,形成增殖性白色斑块。

(四)分型

HSV有二个血清型,即HSV—1和HSV—2,两型病毒核苷酸序列有5%同源性,型间有共同抗原,也有特异性抗原,可用型特异性单克隆抗体作ELISA,DNA限制性酶切图谱分析及DNA杂交试验等方法区分型别。

二、致病性

病人和健康是传染源,主要通过直接密切接触和性接触传播。HSV经口腔、呼吸道生殖道粘膜和破损皮肤等多种途径侵入机体。人感染非常普遍,感染率达80~90%,常见的临床表现是粘膜或皮肤局部集聚的疱疹,偶而也可发生严重的全身性疾病,累及内脏

(一)原发感染

6个月以内婴儿多从母体通过胎盘获得抗体,初次感染约90%无临床症状,多为隐性感染。HSV—1原发感染常发生于1~15岁,常见的有龈口炎,系在口颊粘膜齿龈处发生成群疱疹,破裂后,多盖一层坏死组织。此外可引起唇疱疹湿疹样疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性脑炎等。生殖器疱疹多见于14岁以后由HSV—2引起,比较严重,局部剧痛,伴有发热全身不适淋巴结炎

(二)潜伏感染和复发

HSV原发感染产生免疫力后,将大部分病毒清除,部分病毒可沿神经髓鞘到达三叉神经节(HSV—1)和脊神经节(HSV—2)细胞中或周围星形神经胶质细胞内,以潜伏状态持续存在,与机体处于相对平衡,不引起临床症状。当机体发热、受寒、日晒、月经、情绪紧张,使用垂体肾上腺皮质激素,遭受某些细菌病毒感染等,潜伏的病毒激活增殖,沿神经纤维索下行至感觉神经末梢,至附近表皮细胞内继续增殖,引起复发性局部疱疹。其特点是每次复发病变往往发生于同一部位。最常见在唇鼻间皮肤与粘膜交界处出现成群的小疱疹。疱疹性角膜炎、疱疹性宫颈炎等亦可反复发作。

(三)先天性感染

HSV通过胎盘感染,影响胚胎细胞有丝分裂,易发生流产、造成胎儿畸形智力低下先天性疾病。约40~60%的新生儿在通过HSV—2感染的产道时可被感染,出现高热呼吸困难和中枢神经系统病变,其中60~70%受染新生儿可因此而死亡,幸存者中后遗症可达95%。

(四)致癌关系

一些调查研究表明HSV—1和HSV—2可能分别与唇癌外阴癌子宫颈癌有关,特别HSV—1作为宫颈癌的病因,曾受到人们重视,但近年研究表明人乳头瘤病毒与该癌有直接关系,因此宫颈癌成因也许是复杂的。

三、免疫性

HSV原发感染后1周左右血中可出现中和抗体,3-4周达高峰,可持续多年。中和抗体在细胞外灭活病毒,对阻止病毒经血流播散和限制病程有一定作用,但不能消灭潜伏感染的病毒和阻止复发。机体抗HSV感染的免疫中,细胞免疫起更重要作用,NK细胞可特异性杀死HSV感染细胞;在抗体参予下,介导ADCC效应亦可将HSV感染细胞裂解;细胞毒性T细胞和各种淋巴分子(如干扰素等),在抗HSV感染中也有重要意义。

四、微生物学诊断

(一)病毒分离

采取病人唾液脊髓液及口腔、宫颈、阴道分泌液,或角膜结膜刮取物等接种易感细胞中培养1~2天,出现细胞肿用胀,变圆,相互融合等病变,可作初步诊断。然后用免疫荧光法(IFA),酶联免疫吸附试验(ELISA)进行鉴定,确诊HSV。必要时进行分型。

(二)抗原检测

同上标本,用IFA、ELISA等方法直接检测细胞内或分泌液中抗原,快速诊断HSV感染。

(三)抗体检测

补体结合试验,ELISA检测病人血清中的抗体,可用于原发感染诊断,但不能与复发感染区别,因人群HSV感染率高,广泛存在潜伏感染,血清中普遍含较高抗体水平,则复发感染时很难观察到抗体效价上升。而检测脊髓液抗体,对神经系统HSV感染有重要意义。

此外用DNA分子杂交法和PCR法检测HSV DNA,已显示较大优越性。现多用于实验研究,将在临床推广应用。

五、防治原则

(一)预防

由于HSV有致癌可能性,减毒活疫苗死疫苗不宜用于人体。现研究中的各种疫苗如囊膜蛋白(提纯的gG、gD)亚单位疫苗,gB、gD基因重组痘苗病毒疫苗和多肽疫苗,在动物试验中显示良好效果,有应用前景。

孕妇产道HSV—2感染,分娩后可给新生儿注射丙种球蛋白作紧急预防。

(二)治疗

疱疹净(IDU)、阿糖胞苷(Ara—C)、阿糖腺苷(Ara—A)、溴乙烯尿苷(BVDU)等治疗疱疹性角膜炎有效,与干扰素合用可提高效力。国内用HSv gC gD单克隆抗体制成滴眼液,用于治疗疱疹性角膜炎,取得显著疗效。

无环鸟苷(ACV)对疱疹病毒选择性很强的药物。ACV必须经HSV的胸腺核苷激酶(TK)激活后磷酸化为一磷化ACV,再经细胞激酶磷酸化为二三磷酸化ACV。ACV—ATP对dGTP有极强的竞争性,故可终止病毒DNA合成。ACV主要用于治疗生殖器疱疹感染,使局部排毒时间缩短,提早局部愈合。此外ACV还常用于治疗唇疱疹、疱疹性脑炎、新生儿疱疹,疱疹性角膜炎等,均有疗效。

阿糖腺苷(Ara—A)系通过宿主激酶作用就可磷酸化成有活性的Ara—ATP,选择性地抑制HSV多聚酶,终止病毒DNA合成。由于Ara—A不需HSv TK酶的作用,故可用于耐ACV毒株(TK-株)感染的治疗。能防止疱疹性角膜炎病变严重恶化,减低疱疹必性脑炎和HSV全身感染死亡率

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