医学免疫学/HLA的医学意义

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医学免疫学

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HLA领域的研究工作在医学实践中有十分重要的意义。

目录

一、HLA与疾病相关性

不同个体对疾病易感性的差异在很大程度上是由遗传因素所决定。在群体调查中比较患者与正常人某些特定等位基因及其产物的频率,这是研究遗传决定的对疾病易感性的主要方法。

HLA是目前已知的具有最复杂多态性的人类基因系统,且Ir基因正位于HLA复合体内,因此考虑到HLA与某些免疫性疾病可能存在相关性。60年代末通过对患者与正常人HLA抗原频率的群体调查,发现了某些疾病与特定的HLA型分别呈非随机分布。最典型的例子是91%以上的北美白人强直性脊柱炎患者带有HLA-B27抗原。这种现象,即二个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布,称为关联(association)。HLA是第一个被发现与疾病有明确联系的遗传系统。迄今已发现60余种疾病与HLA有关联,这些多属于病因或发病机制未知、与免疫异常有关,或有家族倾向及环境诱发因素的疾病。特定疾病与某种HLA型别的相关性可通过相对危险性(relative risk,RR)来评估,其计算公式为:

RR=P+×C―/P―×C+

式中P+为具有某种抗原的病人数;C―为不带此抗原的对照组人数;P―为不带此抗原的病人数;C+为具有此抗原的对照组人数。RR表示带某种HLA抗原的人与无此种抗原的人在患某种疾病的危险性上的比值。RR=1时,两者无关联;若RR>4,则认为此病与某种HLA抗原肯定有关联;RR值越大,表示带此抗原的人患某病的危险性越大。反之,若RR<1,表示带此抗原者某病有抵抗性。

在评估HLA与疾病的相关性时须注意下面几点:①发现HLA与某种疾病有关联,并不意味着携带某抗原就一定会患某病,HLA本身并不是病因而仅仅是一种遗传标志;②HLA抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关,在研究与疾病的关联时应综合分析才有参考价值;③研究对象须是随机选择,无亲缘关系的:对照组与疾病相关性可能有助于某些疾病的辅助诊断,疾病的预测、分类以及预后的判断。表5-3列出某些疾病与HLA的相关性。

表5-3 HLA 和疾病的相关性

疾病 HLA抗原 相对危险性RR
强直性脊柱炎 Ⅰ类型 B27 >100
青少年类风湿性关节炎 B27 24
Reiter病 B27 30~50
牛皮癣性关节炎 B17 6
Bechat综合征 Cw6 9
发作性睡眠 B51 10~15
寻常天疱疮 Ⅱ类 DR2 20
I型糖尿病 DR4 24
多发性硬化症 DR3/DR4 20
全身性红斑狼疮 DR2 4
全身性硬化症 Ⅲ类 C4AQO
C4BQO
C4AQO
6
11
9

迄今已检出了众多的HLA基因多态性标志。因此,有可能在DNA水平上探讨HLA与疾病的相关性,甚至发现一些与经典HLA抗原未表现出关联,但与HLA基因型别关联的疾病。可以预期,随着DNA水平的研究不断深入,最终有可能在HLA复合体中发现某些疾病的易感基因,甚至测出这些基因的核苷酸序列。这将有助于阐明某些疾病的发病机制,并在此基础上制订全新的防治措施。

HLA与疾病关联的机制尚未完全清楚,已提出的一些学说包括:①分子模拟学说:该学说认为,由于HLA抗原本身与某种病原物质相似,机体或者不能对该病原物质产生有效的免疫应答,或者在对病原物的应答中发生交叉反应反而损害了自身组织;②受体学说:HLA抗原可能作为外来病原物质的受体,两者结合导致组织损伤;③免疫应答基因学说:人的HLA基因就是Ir基因,特定的Ⅱ类基因型可能导致特定的异常免疫应答,从而表现为易感某种疾病;④连锁不平衡学说:特定的HLA基因可能与某病的易感基因连锁,HLA型别仅是一种检出的遗传标志。一般认为,与HLA有关联的不同病种可能有不同的机制。

二、HLA表达异常与疾病的关系

HLA表达异常即细胞表面HLA分子质与量的异常,可参与疾病发生。

(一)HLA-Ⅰ类抗原表达异常

在小鼠及许多人类肿瘤或肿瘤衍生的细胞株均已发现MHC-Ⅰ类抗原表达缺失或密度降低。若将Ⅰ类基因转染肿瘤细胞株,则恶变细胞可发生逆转,且浸润性与转移性消失或降低。这可能是由于MHC-Ⅰ类抗原缺失的肿瘤细胞不能补TC识别并攻击,从而导致肿瘤免疫逃逸(sneaking through)。

(二)HLA-Ⅱ类抗原表达异常

器官特异性自身免疫疾病靶细胞可异常表达HLA-Ⅱ类抗原。诸如Graves病患者的甲状腺上皮细胞原发性胆管肝硬化患者的胆管上皮细胞、Ⅰ型糖尿病患者的胰岛β细胞等均可发现HLA-Ⅱ抗原异常表达。其机制可能是局部感染诱生IFN-γ,后者诱导Ⅱ类抗原表达。Ⅱ类抗原乃抗原呈递的效应分子,一旦靶细胞异常表达Ⅱ类抗原,就可能以组织特异性方式把自身抗原呈递给自身反应性T细胞,从而启动自身免疫反应。激活的自身反应性TH又可分泌大量IFN-γ,诱导更多的靶细胞表达Ⅱ类抗原,加重和延续自身免疫反应,最终导致迁延不愈的自身组织损伤。

三、HLA与排斥反应

移植物存活率很大程度上取决于供者和受者之间HLA型别相合的程度。在肾移植中,各HLA座配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。近年来特别重视HLA-DP对移植器官长期存活的意义。在骨髓移植中,为预防严重的移植物抗宿主反应(graft versus host reaction,GVHR),一般要求从同胞中选择HLA全相同的个体作为供者。此外,某些输血反应以及习惯性流产也与HLA不兼容所导致的排斥反应有关。

四、HLA与法医

由于HLA复合体的高度多态性,在无关个体间HLA表型全相同的机率极低,故HLA复合体被看作是伴随个体终生的特异性遗传标记。借助HLA基因型和(或)表型检测,可用于法医上的个体识别。另外,由于HLA复合体具有高度多态性以及单倍型遗传的特点,使HLA分型成为鉴定亲子关系的重要手段。

32 MHC分子的功能 | HLA分型技术 32
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