遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症

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遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症,是常染色体显性遗传性疾病,男女患病机会相等,以杂合子多见,多无临床症状,在静脉血栓患者中仅4%为ATⅢ缺乏症患者。

目录

遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的病因

(一)发病原因

常染色体显性遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏。

(二)发病机制

ATⅢ基因位于1号染色体长臂(1q23~25)。在单倍体染色体基因组中为单拷贝,含7个外显子DNA全长14kb。采用人肝RNA启动子延伸分析法已获ATⅢmRNA起始位图谱。ATⅢ转录起始于5’端距ATG启动编码子72bp处。3’端距终末编码子49bp处,含AATKAA序列。该序列下游224bp处为酶解或多聚腺苷酸作用位点基因表达有组织特异性,但对其调控机制为顺式调控序列或逆式调控因子,尚不了解。已发现两个调控元件,但在5’区中不能发现常见的TATA、CCAAT或GC等调控元件。

遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的症状

本病主要表现是静脉血栓(60%),某些患者可伴有肺栓塞(40%)。50%以上的患者有1次以上的血栓临床表现。虽然各年龄都可发生,但67%患者初次发病年龄为10~35岁(中位数20岁),其中约1/3血栓发生无诱因。常见诱因为妊娠、分娩、长期卧床、口服含雌激素避孕药、手术、创伤感染等。血栓常见部位是下肢深静脉髂静脉股静脉浅静脉,其次是盆腔静脉、上腔静脉肠系膜静脉、肝静脉门静脉(后二者可产生Budd-Chiari综合征)。少数报道为肾、腋、肱、脑和视网膜静脉血栓。动脉血栓的报道亦属少数。

根据病史,临床表现及实验室检查确诊。

遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的诊断

遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的检查化验

对于年轻血栓患者,复发性血栓或家族好发倾向者,是否值得进行实验室筛选,尚无统一意见,这种因为具有些此3项临床特征的静脉血栓患者中仅30%可查出属ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏。反之,ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏者中仅13%呈现上述本项临床特征。英国血液学会建议对年龄40~45岁静脉血栓、复发性静脉血栓或血栓性静脉炎、不寻常部位的血栓、明显血栓家族史者或反复习惯性流产者进行病因调查。低ATⅢ活性水平有诊断价值。①免疫学试验测血浆ATⅢ抗原;②交叉免疫电泳试验测定异常分子,在存在肝素下出现慢峰则提示ATⅢ-肝素结合部位变异;③功能试验,包括ATⅢ肝素辅因子活性试验和渐进性ATⅢ抑制试验。辅因子活性试验是本病的最佳筛选试验,所有缺乏症均表现出异常。渐进性ATⅢ抑制试验是基于缺乏肝素加速条件下ATⅢ的蛋由酶抑制活性与靶物蛋白酶之间的互相反应。该试验能筛选出ATⅢ-肝素亲和力受损的患者,表现为ATⅢ渐进性抑制活性正常,但肝素辅因子活性低下。

ATⅢ缺乏症分型:ATⅢ缺乏症变异型已知50余种,分类方法尚未完善,可分为2型。

1.Ⅰ型(ATⅢ缺乏症) 属经典型缺乏症。患者不能合成ATⅢ,故血浆ATⅢ抗原和活性都降低。Ⅰa型测不到变异蛋白,交叉免疫电泳泳动及峰形正常,但峰值减低。Ⅰb型伴少量变异蛋白,散抗原性与活性的减少不成比例,抗原水平高于活性水平。交叉免疫电泳出现慢峰。这些变异蛋白与肝素的亲和力减低,和凝血酶无反应。分子病基础Ⅰa型少数为大基因缺失或重排导致无功能等位基因。多数Ⅰ型患者为外显子区的点状改变,如单个碱基替代、插入或缺失,而造成:翻译框架迁移;②过早生成终止编码子;③产生不稳定蛋白;④影响RNA加工过程等机理参与分子病形成过程。

2.Ⅱ型(ATⅢ缺乏症) 本型血浆中半数ATⅢ为变异蛋白,故抗原量正常但活性减弱。交叉免疫电泳中见慢峰(分子量增高),与肝素形成的复合物无活性。某些功能缺陷者的分子结构缺陷性质尚未明确。

Ⅱa型:能试验显示ATⅢ-肝素结合部位及ATⅢ反应部位均有异常。

Ⅱb型:仅反应部位异常。

Ⅱc型:仅肝素结合部位异常。

Ⅱa及Ⅱb型变异体都产生无功能蛋白,主要是由于单个碱基替代,使反应部位功能异常。例如ATⅢ North Wick Park Arg393→Cys。

Ⅱc的单个碱基替代使ATⅢ肝素结合部位功能异常,如ATⅢ Toyama,精47→半胱氨酸而无肝素加速,ATⅢ活性。ATⅢ Rouen-1精47→组及ATⅢ Rouen-2精47→丝使肝素亲和力减低。Ⅱc型仅肝素结合部位(辅因子)活性减低者的血栓发生倾向低。

根据病情,临床表现症状体征选择做B超X线CT心电图血尿便常规生化等检查。

遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的预防和治疗方法

(一)治疗

ATⅢ缺乏症并发血栓,可采用的药物是肝素、口服抗凝、ATⅢ替代治疗及雄激素制剂。

1.肝素 是并发静脉血栓急性期的主要治疗手段,某些大面积血栓栓塞急性期病例需考虑溶栓治疗。普通肝素的有效抗凝需维持APTT时间1.5~2倍延长。无血栓并发症的ATⅢ缺乏妇女,妊娠早期或分娩期普通肝凝剂量使APTT延长10s。常采用肝素皮下注射6250U,2次/d,分娩日停肝素,在产后48~72h恢复使用肝素,之后改为口服抗凝并维持口服抗凝3个月。肝素治疗本身可使血浆ATⅢ水平轻度下降,但不致因此引起血栓。ATⅢ水平减低对肝素治疗有抵抗者(血栓见延伸)或无反应者,有指征合并应用ATⅢ浓缩剂1000~5000U/周,肝素长期使用,尤其妊娠妇女有并发骨质疏松的报道。

2.口服抗凝 华法林口服抗凝,常在肝素治疗同时或后期给药,以抵消华法林治疗初1周内诱发的短暂高凝期。华法林治疗诱发短暂高凝的原因为,依赖维生素K抗凝蛋白——蛋白C,因其半衰期最短而最先被华法林抑制,之后才发生其他促凝蛋白活性被抑制。华法林通过胎盘,故妊娠早期(6周内)及分娩期妇女禁用,以避免致畸或产妇分娩期出血。此时应该用肝素抗凝。可在妊娠第3期采用华法林直到妊娠36周或分娩前1周再转为肝素治疗。分娩后经肝素过渡到改为口服抗凝治疗。这种设计的治疗方案可以避免肝素使用期过长致骨质疏松并发症。华法林抗凝强度采用凝血酶原时间的国际标准比值(INR)作监测。首次发作或妊娠后的血栓,维持INR值2.0~3.0(即1~2倍延长),复发性血栓病则维持INR值3.0~4.0(2~3倍延长),治疗至少3~6个月。

3.ATⅢ替代治疗 冷冻血浆替代,因输注容量极大而使用受限。ATⅢ浓缩剂国外已有商品,虽经高温灭活HIV肝炎病毒,但与一般生物制剂应用原则相似,给药前需权衡利弊。各种商品ATⅢ制品都含某些无功能分子,需以功能试验监测疗效,使血浆ATⅢ水平维持80%~120%。输注ATⅢ 0.75~0.8U/kg可升高血浆水平1%。ATⅢ生物半衰期t1/2为61~92h,故ATⅢ缺乏妇女的一般输注量1000~1500U,1次/周,同时合并肝素12500~15000U可增强抗栓疗效,但肝素可使ATⅢ半衰期缩短。妇女分娩期可增至ATⅢ1000U,每天或隔天输注。

4.雄激素 遗传性ATⅢ缺乏者使用达那唑司坦唑(康力龙)、羟甲烯龙(康复龙)等雄激素制剂可升高血浆ATⅢ水平,也有作者报道同时升高依赖维生素K的促凝因子的血浆水平而无应用前景。故作为常规推广应用尚需对照试验来证实其安全性。

(二)预后

经治疗后症状可缓解。

遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的护理

遗传性ATⅢ缺乏症无症状者无需预防性抗凝治疗,因回顾性分析资料均表明本病血栓并发率及死亡率均不高,但是因各家系的血栓发生率有所不同,目前对15~40岁ATⅢ缺乏者,处血栓高危期,如妊娠、手术,则主张给以抗凝预防血栓并发症。手术期应用ATⅢ浓缩剂或低剂量肝素皮下给药,都有不少成功的报道。

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