药理学/高效利尿药

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呋塞米(furosemide,呋喃苯胺酸),依他尼酸(etacrynic acid,利尿酸),布美他尼(bumetanide)。它们的化学结构如下:

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以上三药的药理特性相似,它们作用于髓袢升枝粗段,能特异性地与Cl-竞争Na+-K+-2Cl-共同转运系统的Cl-结合部位,抑制NaCl再吸收而发挥强大的利尿作用。

【药理作用】三药使肾小管对Na+的再吸收由原来的99.4%下降为70%~80%。在水与电解质平衡保持于正常水平时,持续给予大剂量呋塞米可使成人24小时内排尿50~60升。静注呋塞米可增加肾血流30%,并见前列腺素E(PGE)量增加,它在内源性肾功能受损的情况下可发挥保护作用,对急性肾功能衰竭有利。

高效利尿药可使小管液中Na+、Cl-浓度,尤其是Cl-的浓度显著增高,因而降低肾的稀释与浓缩功能,排出大量近于等渗的尿液。同时也增加Ca2+Mg2+排泄。Cl-的排出量往往超过Na+,故可出现低氯碱血症

布美他尼也有磺胺基团,但效价较呋塞米高,量效曲线提示,0.125mg的布美他尼相当于11.5mg的呋塞米,通常单次口服0.5mg布美他尼相当于28.7mg呋塞米。

体内过程】高效利尿药口服30分钟内、静注5分钟后生效,2小时作用达峰值,维持6~8小时。布美他尼与呋塞米,二者的表现分布容积约为0.15L/kg,血浆蛋白结合率约95%,然布美他尼的生物利用度是呋塞米的二倍。可能是由于所需剂量较低而吸收更完全之故。它们都经肾小球滤过,并通过近曲小管有机酸转运机制分泌而从尿中排出。约1/3经胆汁排泄,反复给药不易在体内蓄积。

不良反应

1.水与电解质紊乱常为过度利尿所引起,表现为低血容量低血钾、低血钠、低氯碱血症等。低血钾症的症状恶心呕吐腹胀肌无力心律失常等,严重时可引起心肌骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷,故应注意及时补充钾盐,加服留钾利尿药可避免或减少低血钾的发生。长期应用还可引起低血镁、K+和Mg2+之间的内在关系已明确,当低血K+与低血Mg2+同时存在时,如不纠正低血Mg2+,即使补充K+也不易纠正低血钾。

2.高尿酸血症和高氮质血症前者主要由利尿后血容量降低、胞外液浓缩,使尿酸经近曲小管的再吸收增加所致。另一原因是利尿药和尿酸经有机酸分泌途径排出时相互竞争,长期用药时多数病人可出现高尿酸血症,但临床痛风的发生率较低。

3.胃肠道反应表现为恶心、呕吐、上腹部不适,大剂量时尚可出现胃肠出血

4.耳毒性呈剂量依赖性,表现为眩晕耳鸣听力减退或暂时性耳聋,依他尼酸最易引起,且可发生永久性耳聋。组织学检查发现耳蜗管基底膜毛细胞受损伤,内淋巴电解质成分改变,如Na+、Cl-浓度的升高等可能与耳毒有关,耳毒性主要发生在肾衰者使用高剂量利尿药时。布美他尼的耳毒性最小,为呋塞米的1/6,对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。

药物相互作用】氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用,应避免合用。非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na+作用,尤其在血容量降低时。华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位,而增加药物的毒性

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