药理学/苯妥英钠

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苯妥英钠(phenytoin sodium)为二苯乙内酰脲的钠盐。作为最常用的抗癫痫药已有半个多世纪的历史。

【药理作用机制】 苯妥英钠对各种组织的可兴奋膜,包括神经元心肌细胞膜,有稳定作用,降低其兴奋性。这与其治疗浓度(10μmol/L以下)时即阻滞Na+通道,减少Na+内流有关。苯妥英钠的这一作用具有明显的使用-依赖性(use-dependence)。因此,对高频异常放电的神经元的Na+通道阻滞作用明显,抑制其高频反复放电,而对正常的低频放电并无明显影响。苯妥英钠还抑制神经元的快灭活型(T型)Ca2+通道,抑制Ca2+内流。此作用也呈使用信赖性。较大浓度时,苯妥英钠能抑制K+外流,延长动作电位时程和不应期。

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近又知,高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取,诱导GABA受体增生,由此间接增强 GABA的作用,使Cl-内流增加而出现超极化,也可抑制异常高频放电的发生和扩散。

【临床应用】

1.抗癫痫 苯妥英钠是治疗大发作和部分性发作的首选药。但对小发作(失神发作)无效,有时甚至使病情恶化。

2.治疗中枢疼痛综合征 中枢性疼痛综合征包括三叉神经痛舌咽神经痛等,其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电,引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻,发作次数减少。

3.抗性律失常 见第二十二章

体内过程】苯妥英钠口服吸收慢而不规则,达峰浓度时间可早于3小时,也可迟于12小时。不同制剂的生物利用度显著不同,且有明显的个体差异。由于本品呈强碱性(pH=10.4),刺激性大,故不宜肌内注射癫痫持续状态时可作静脉注射血浆蛋白结合率约90%。60~70%在肝内质网代谢为无活性的对羟基苯基衍生物,以原形由尿排出者不足5%。消除速率血浆浓度有密切关系。低于10μg/ml时,按一级动力学消除,血浆t1/2约6~24小时;高于此浓度时,则按零级动力学消除,血浆t1/2可延长至20~60小时,且血药浓度与剂量不成比例地迅速升高,容易出现毒性反应。由于常用量时血浆浓度有较大个体差异,又受诸多因素影响,最好在临床药物监控下给药。

不良反应】除对胃肠道有刺激外,苯妥英钠的其他不良反应都与血药浓度大致平行。一般血药浓度10μg/ml时可有效地控制大发作,而20μg/ml左右则可出现毒性反应。

轻症反应包括眩晕共济失调头痛眼球震颤等。血药浓度大于40μg/ml可致精神错乱;50μg/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷

长期用药可致牙龈增生,虽无痛苦,但影响美观。发生率约20%,多见于青少年,为胶元代谢改变引起结缔组织增生的结果。注意口腔卫生,经常按摩牙龈,可防止或减轻。一般停药3~6个月后可恢复。

久服可致叶酸吸收及代谢障碍,抑制二氢叶酸还原酶,有时可发生巨幼细胞性贫血。补充甲酰四氢叶酸治疗有效。

过敏反应皮疹亦较常见。还见粒细胞缺乏、血小板减少再生障碍性贫血。偶见肝脏损害。应定期作血常规肝功能检查。

妊娠早期用药,偶致畸胎,如腭裂等。静脉注射过快时,可致心律失常心脏抑制和血压下降,宜在心电图监护下进行。

药物相互作用】苯妥英钠为肝药酶诱导剂,能加速多种药物,如皮质类固醇避孕药等的代谢而降低药效。卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度,苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。苯巴比妥能通过药酶诱导作用,加速苯妥英钠的代谢,又可通过竞争性抑制减弱其灭活,因此影响不确定。但苯妥英钠能提高苯巴比妥的血浓度。

参看

32 抗癫痫药 | 卡马西平 32
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