丽科明

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丽科明

[药品名称]

通用名更昔洛韦眼用凝胶

商品名:丽科明

英文名:Ganciclovir Ophthalmic Gel

汉语拼音名:Gengxiluowei Yanyong Ningjiao

本品主要成分为更昔洛韦,其化学名称:9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤

结构式:

分子式:C9H13N5O4

分子量:255.23

[性状]

本品为水溶性无色透明凝胶

[药理毒理]

药理作用

更昔洛韦是一种2'-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物,可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是:更昔洛韦首先被CMV编码(UL97基因)的蛋白激酶同系物磷酯化成单磷酸盐,再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在CMV感染的细胞内,三磷酸盐的水平比非感染细胞中的水平高100倍,提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐,能在CMV感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐被认为能通过以下方式抑制病毒的DNA合成:1)竞争性地抑制病毒DNA聚合酶;2)共同进入病毒DNA内,从而导致病毒DNA延长的终止。

临床已证实,更昔洛韦对巨细胞病毒(CMV)和单纯疱疹病毒(HSV)所致的感染有效。

毒理作用

遗传毒性

更昔洛韦浓度分别为50~500μg/ml和250~2000μg/ml时,体外可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞DNA的损伤。在小鼠微核试验中,更昔洛韦在150和500mg/kg(iv)(以AUC计算,相当于人口服给药暴露量的2.8至10倍)时,有致裂变作用,但在50mg/kg(以AUC计算,与人口服给药暴露量相当)时无此作用。Ames沙门氏菌试验表明,更昔洛韦在500至5000μg/ml的浓度下,未见致突变作用

生殖毒性

雌性小鼠静脉给予更昔洛韦90mg/kg/日(以AUC计算,约相当于人口服给药剂量为5 mg/kg平均暴露水平时的1.7倍),可引起交配行为减少,生育力减低,并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为0.2~10 mg/kg时,可引起雄性小鼠生育力下降,并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的AUC范围为推荐人静脉剂量下AUC的0.03~0.1倍。

更昔洛韦静脉给药,对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性,并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为60 mg/kg/日和108mg/kg/日(以AUC计算,相当于人口服给药暴露量的2倍)下,至少85%的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括:胚胎生长迟缓,胚胎死亡,致畸和/或母体毒性。致畸作用包括:上颚裂,无眼畸形/小眼畸形,器官发育不全(肾和胰腺),脑积水和短颌。在小鼠可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。

雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期,每日静脉给予90 mg/kg,可引起达1月龄的雄性动物后代睾丸精囊发育不全,以及胃的非腺体区病理改变。以AUC计算,小鼠的暴露剂量约相当于人口服给药AUC的1.7倍。

致癌性

小鼠经口给予更昔洛韦剂量为20和1000mg/kg/日时,有致癌作用(以AUC计算,分别约相当于人静脉给予推荐剂量5mg/kg/日的0.1和1.4倍)。当剂量为1000mg/kg/日时,显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖组织(卵巢子宫乳腺阴蒂腺和阴道)及肝脏肿瘤发生率。当剂量为20mg/kg/日时,轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为1 mg/kg/日(以AUC计算,相当于人口服给药暴露量的0.01倍)时,未观察到致癌作用。除了肝脏组织细胞肉瘤,更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性,虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位,但应考虑更昔洛韦对人体有潜在的致癌作用。

[药代动力学]

吸收

饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用度大约为5%,进食后为6%至9%。当进餐时口服更昔洛韦剂量3g/日(500mg每3小时一次,每日6次和1000mg每日3次),用24小时血清浓度时间曲线下面积(AUC)和最大血清浓度(Cmax)测定稳态吸收程度,两种服用方法得到的结果相似,分别为AUC0-2415.9±4.2和15.4±4.3μg.h/mL, Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg.h/mL。

分布

静脉给药后,更昔洛韦稳态分布容积为0.74±0.15L/kg。口服制剂,未观察到AUC和用药者体重(范围:55至128kg)之间的相关性,不需根据体重确定口服剂量,在更昔洛韦浓度为0.5至51μg/ml下,血浆蛋白结合率为1%至2%。

代谢

单次口服14C标记的更昔洛韦1000mg,86±3%的服用量经粪便排泄,5±1%经尿液排泄。尿液和粪便内得到的代谢产物的放射性不超过1%至2%。

清除

口服时,日总剂量4g呈线形动力学。更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泄。口服更昔洛韦后,在24小时内达到稳态。口服后肾脏清除率为3.1±1.2mL/min/kg。口服给药后半衰期为4.8±0.9小时。

文献报道了0.15%更昔洛韦眼用凝胶在健康志愿者眼部应用的药代动力学及安全性评价结果。按双盲、随机、交叉方式进行试验,志愿者每日点药5次,连用7天。第7天时测血中药物浓度。结果表明,血浆最低药物浓度:11.5±3.7μg/ml。

对6例志愿者双眼使用更昔洛韦眼用凝胶,每间隔3小时用药1次,1日4次,取泪液测药物浓度。结果表明,不同泪液中平均药物浓度为(0.92~6.86μg/ml),均高出对HSV-Ⅰ的半数抑制浓度(平均ED50:0.23μg/ml)。表明泪液中浓度为有效治疗浓度。

适应症

单纯疱疹病毒性角膜炎

[用法用量]

用法:外用,涂入结膜囊中。

用量:一次约8mm,一日4次,疗程3周。

不良反应

治疗中可能发生短暂的眼痒、灼热感,针刺感及轻微视力模糊,但很快消失,不影响治疗。偶见白细胞下降。

[禁忌]

对更昔洛韦过敏者禁用。严重中性粒细胞减少(少于0.5×109/L)或严重血小板减少(小于25×109/L)的患者禁用。

[注意事项]

不要入口,不过量用药。

[孕妇及哺乳期妇女用药]

动物实验表明,更昔洛韦口服和静脉给药有致畸和生殖毒性,故孕妇应权衡利弊后再决定是否用药。哺乳期妇女慎用,在使用本品之前,应咨询医生。

[儿童用药]

尚缺乏儿童使用的资料,建议儿童慎用。使用前咨询医生,在潜在得获益超过风险时使用。

[老年患者用药]

尚缺乏老年患者使用的文献资料。

药物相互作用

因未进行相关研究,本品与其他眼药的相互作用尚不明确。当更昔洛韦口服给药时,药物相互作用为:

地丹诺辛:在口服本品前2小时或同时服用地丹诺辛,可使地丹诺辛稳态AUC0-12增加111±114%。在口服本品前2小时服用地丹诺辛,更昔洛韦的稳态AUC下降21±17%,但两药同时使用时更昔洛韦的AUC不受影响,两种药物的肾清除率均没有显著改变。

齐多夫定:当口服本品每次mg,每8小时1次和齐多夫定每次 mg,每4小时1次,更昔洛韦平均稳态AUC0-8-下降17±25%。齐多夫定稳态AUC0-4增加19±27%。由于齐多夫定与更昔洛韦均有可能引起中性粒细胞减少和贫血,一些患者可能不能耐受两种药物的全量联合使用。

丙磺舒:当口服本品每次mg,每8小时1次和丙磺舒每次mg,每6小时1次时,更昔洛韦的平均稳态AUC0-8-增加53±91%,肾清除率降低22±20%,这种相互作用与竞争肾小管分泌有关。

亚胺培南-西司他丁:同时接受本品和亚胺培南-西司他丁的患者有出现无显著特点的癫痫发作的报道,故除非潜在获益超过风险,这些药物不可同时使用。

其他药物:抑制快速分裂细胞群如骨髓精原细胞皮肤生发层和胃肠道粘膜细胞复制的药物与更昔洛韦合用均可增加毒性。因此,此类药物如氨苯砜、戊烷脒、5-氟胞嘧啶长春新碱长春碱阿霉素、二性霉素B、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异恶唑复合剂或其他核苷类似物仅可在潜在获益超过风险时与本品同时使用。

药物过量

未见更昔洛韦滴眼液使用过量的报道。

[规格]

5g:7.5mg

[贮藏]

10℃以上密闭保存。打开药管后其保存期不得超过4周。

[包装]

内壁衬塑尖咀药用铝管。

[有效期]

暂定24个月

[批准文号]

国药准字H20050406

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