血液病学/营养性巨幼细胞性贫血

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巨幼细胞性贫血是由于叶酸维生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障碍所致的一类贫血,此类贫血的共同特点是外周血呈大细胞性贫血骨髓中出现巨幼红细胞。

在我国,因叶酸缺乏所致的巨幼细胞性贫血,以山西、陕西、河南、山东等地比较多见,维生素B12缺乏所致者很少见,恶性贫血尤为罕见。

叶酸及维生素B12的代谢

叶酸及维生素B12的代谢要点见表5-2-6。

表5-2-6 叶酸及维生素B12的代谢

叶酸 维生素B12
含量较丰富的食品 新鲜绿色蔬菜、水果、瓜、豆类、肉类、肝、肾、 肉类、肝、肾、心等内脏、禽蛋、乳(蔬菜中极少)
经烹任后丧失 50-90% 10-30%
成人每日需要量 50-100ug 2ug
吸收部位 十二指肠空肠 回肠(与内因子结合后)
体内贮藏量 5-10mg 2-5mg
每日消耗量 50ug 约2-5ug
血清正常值 13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml) 148-666pmol/L(200900pg/ml)

蔬菜、水果和肉食是人体内叶酸的来源,但是食物中很大部分叶酸可被烹煮破坏。人体每天的需要量估计至少50ug,但在妊娠感染发热等代谢增高的情况下,需要量可比正常情况下高几倍。叶酸的吸收部位在十二指肠及空肠上部,食物中的单谷氨酸和人工合成的叶酸都容易被吸收,但食物中的多谷氨酸叶酸聚合物必须经酶水解成单谷氨叶酸后才能被吸收。在肠粘膜细胞内叶酸经过还原及甲基化后变成单谷氨甲基四氢叶酸,随血循环输送身体各组织,主要贮存于肝脏内,全身的叶酸贮存量估计为5-10mg。由于每日消耗量比较大,如果饮食中完全不含叶酸,约4个月时间即可使体内所贮藏的叶酸都消耗完。正常血清含量为13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml)。

人体不能合成维生素B12,肠道细菌虽能合成,但大部分合成于大肠,从粪便中排出,不能被吸收利用。因此人类维生素B12的来源完全依靠食物。动物的肝、肾、心、肌肉等组织及禽蛋、乳及制品是维生素B12最丰富的来源,蔬菜中含量极少。维生素B12每天的需要量估计为2ug,食物在胃内消化时,维生素B12被释放出来,与胃体部壁细胞所分泌的内因子(一种糖蛋白)结合,这可以防止维生素B12被破坏并促使其被回肠粘膜吸收。维生素B12被吸收时与转钴蛋白Ⅱ结合但以后与另一种糖蛋白转钴蛋白Ⅰ结合,随血循环被输送肝脏、骨髓及其他在增殖中的细胞。体内维生素B12的总量估计为2-5mg,其中约一半贮存于肝脏中;由于每日消耗极少(2-5ug),故如果本来体内贮存量是正常的,即使食物中长期缺乏维生素B12,估计也要经过3-6年才能出现这种维生素缺乏的现象,正常血清量为148-666pmol/L(200-900ng/ml).

【病因及发病机理】

叶酸缺乏的原因有:①摄入不足,冬末春初蔬菜少的季节较多见,营养不良、偏食、食物烹煮过度是叶酸缺乏的主要原因;②吸收不良;例如乳糜泻、热带口炎性腹泻;③需要增加;例如妊娠(叶酸需要量增加5-10倍)、哺乳、婴幼儿或慢性溶血性贫血恶性肿瘤骨髓增生疾病等也是主要原因之一;④利用障碍;应用影响叶酸代谢或吸收的药物如氨甲喋呤、乙胺嘧啶苯妥英钠、异菸肼、环丝氨酸等。

维生素B12的缺乏几乎都与胃肠道功能紊乱有关,因食物中缺乏维生素B12而发生者罕见,但在长期素食者中偶尔亦可发生。肠道功能紊乱引起维生素B12缺乏的机理可分为:①缺乏内因子,例如恶性贫血、胃切除术后(全胃切除5-6年后发生巨幼贫,胃次全切除1%典型巨幼贫,5%中间型巨幼贫);②肠吸收不足,例如广泛回肠切除术后、节段性小肠炎、乳糜泻、热带口炎性腹泻等;③寄生虫或细菌争用维生素B12,例如短二叶裂头绦虫病外科手术后的盲袢综合征等。恶性贫血多见于北欧民族,绦虫病所致的巨幼细胞性贫血过去多见于芬兰,而这两种原因引起的贫血在我国均极少见。

四氢叶酸和维生素B12都是DNA合成过程中重要的辅酶(图5-2-4)。在DNA合成的途径中脱氧尿嘧啶转变成

叶酸与维生素B12代谢的相互关系及对DNA合成的作用


图5-2-4 叶酸与维生素B12代谢的相互关系及对DNA合成的作用

胸腺嘧啶,这一环节中所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。因此,任何原因引起的叶酸缺乏都能影响上述生化过程,结果影响DNA的合成,从甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸时,维生素B12在这一生化过程中起催化作用,使甲基四氧叶酸去甲基,不断转化为四氢叶酸,从而促进DNA的合成。因此,维生素B12缺乏时,从甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸及亚甲基四氢叶酸的量减少,所以维生素B12缺乏所造成的结果与叶酸缺乏的结果相同,同样会引起DNA合成障碍。如果DNA合成受阻滞,迅速分裂的胃肠道上皮造血细胞表皮睾丸的生发上皮,均会发生巨幼变,当人体内维生素B12及叶酸缺乏时则DNA合成阻滞,使红细胞发育周期中DNA合成期延长,每个细胞DNA含量正常或稍增加,幼红细胞分裂迟缓,而胞浆RNA含量增加很多,后者的合成迅速超过前者,血红蛋白合成不受阻滞。故出现核浆发育不平衡之巨幼红细胞特征,这种细胞大部分在骨髓内未及成熟即被破坏一红细胞无效生成。DNA的代谢阻滞对骨髓粒细胞巨核细胞的成熟亦起不良影响,无效粒细胞和血小板生成,故常见白细胞血小板减少(出现巨型晚幼粒、巨杆核、巨核细胞分叶过多);其它迅速增殖的细胞,如口腔、胃、小肠和子宫颈的上皮细胞、表现胞体增大。核不成熟及产生消化道症状,此外,维生素B12能促进甲基丙二酰辅酶A(methylmalonylCOA)转变成琥珀酰辅酶A(succinyl COA)。如果维生素B12缺乏,此反应不能进行,大量的丙酰基COA(propiony COA)堆积(propionyl COA→methylmalonyCOA→succinyl COA),影响脂肪酸的正常合成,单链脂肪酸结合进脂膜,影响神经鞘膜的功能,这是维生素B12缺乏时发生神经系统症状的原因。

临床表现

一般起病缓慢,叶酸缺乏与维生素B12缺乏共同的表现为巨幼细胞性贫血和消化道症状,而维生素B12缺乏尤其是恶性贫血患者可出现神经系统症状。

一、巨幼细胞性贫血

贫血常较严重,主要有嗜眠、衰弱、乏力、疲倦、心悸气促头晕眼花耳鸣等一般性贫血的症状。部分病人可有轻度黄疸皮肤由于苍白伴有轻度黄疸,故呈特殊的柠檬黄色(蜡黄)。

二、消化道症状

厌食消化不良、食后腹胀腹泻呕吐便秘舌炎舌痛舌乳头萎缩、舌面光滑(镜面舌)、舌质绛红如瘦牛肉样(牛肉舌)等。

三、神经系统症状

典型的表现为足与手指感觉异常,麻刺感、麻木、伴有大体感觉障碍,最早的体征第二趾位置感丧失,音叉震动感消失。进一步发展为痉挛共济失调,因脊髓侧索和后索退行性变性改变所引起一称为亚急性联合变性。站立和行路不稳、腱反射尤其膝腱及跟腱反射减弱、消失或亢进、蹴趾反射(Babinski征)和其他锥体索体征阳性。除周围神经和脊髓外,维生素B12缺乏也影响大脑嗜睡味觉嗅觉视觉异常痴呆、精神抑郁,妄想狂样的精神分裂症,最常见的异常是步态紊乱,精神症状发生较少。

实验室检查

一、血象

贫血为大细胞正色型,血片中红细胞大小不匀,异形均很明显,而以椭圆形的大红细胞较多。红细胞中可见到Cabot坏及Howell-Jolly小体。白细胞和血小板计数大多轻度减少。中性粒细胞分叶过多,5叶以上>5%,最多者可有16叶。这种现象并不表示细胞的衰老,而是胞核分裂异常或染色质的异常,偶见巨幼红细胞及幼粒细胞,说明可能在肝、脾有髓外造血。

二、骨髓象

骨髓细胞特别是红系增生显著,粒:红比率降低,红系细胞呈明显的巨幼细胞特点:细胞体积增大,核染色质呈细颗粒状,疏松分散,形成一种特殊的间隙,胞浆之发育比胞核成熟,形成“核幼浆老”的现象。这种现象可于特效药物治疗后24-96小时内完全消失,粒细胞系统和巨核细胞系统中亦有类似的改变,出现巨型晚幼粒和巨型杆状核粒细胞,巨型和分叶过多的巨核细胞,骨髓铁增多,但于适当治疗后可减少。

三、胃液分析

胃液分泌量减少,游离盐酸大多缺乏或显著减少,注射组胺后少数叶酸缺乏病人可有少量游离盐酸出现,恶性贫血患者的胃游离盐酸常永远消失。

四、生化检查

血清间接胆红素常偏高或轻度超出正常范围,尿胆元增高。血清乳酸脱氢酶血清铁和血清铁蛋白增高。血清结合珠蛋白、尿酸碱性磷酸酶均减低。血清叶酸低于6.81nmol/L(3ng/ml),血清维生素B12低于74pmol/L(100pg/ml)。

五、亚胺甲基谷氨酸(formiminoglutamicacid FIGLU)

排泄试验,当叶酸缺乏时,FIGLU排泄增高。方法是给病人口服组氨酸15-20克,以后测尿中的FIGLU,正常人为9mg/24小时尿,如尿中FIGLU增加,表示体内叶酸缺乏,因为组氨酸代谢过程中需要四氢叶酸,当叶酸缺乏时,大量的中间代谢产物FIGLU由尿中排出。

六、放射性维生素B12吸收试验(Schilling试验):

第一部分,受试者口服放射性钴(57Co或Co)标记的维生素B122微克,同时肌肉注射维生素B121000微克,然后测定48小时内尿的放射作用。维生素B12吸收正常者48小时内能排出摄入放射性钴的5-40%,维生素B12吸收有缺陷者,如恶性贫血、胃或回肠切除后、热带营养性巨幼细胞性贫血,尿的放射作用不到5%,第二部分,如果吸收较差应重复试验,在试验时加用内因子与维生素B12同时口服,若排出量转向正常则可将恶性贫血与热带营养性巨幼细胞性贫血加以鉴别。

【诊断及鉴别诊断】

巨幼细胞性贫血诊断的主要依据是:①消化道症状;②典型的血象改变包括MCV>95fI,卵圆形大红细胞增多,明显的大小不匀和异形,中性粒细胞分叶过多;③骨髓中出现较多典型的巨幼红细胞等。巨幼细胞性贫血的诊断成立后必须进一步明确是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏,根据病史,体征、某些实验室检查及试验治疗的结果加以综合分析(表5-2-7)

表5-2-7 维生素B12和叶酸缺乏鉴别

维生素B12缺乏 叶酸缺乏
病史 胃肠道手术后、胃肠道疾病 营养不良、偏食、妊娠、溶血性贫血等
神经系统症状体征 较多见、脊髓联合变性 少见、末梢神经炎
实验室检查
血清叶酸值 正常 <6.81nmol/L(3ng/ml)
血清维生素B12值 <74pmol/L(100pg/ml) 正常
B12吸收实验 尿内排出量减少 正常
(Schilling试验第一分)
治疗性试验
叶酸 无效 有效
维生素B12 有效 无效

试验治疗在缺乏特异检查的条件时,可以进行试验治疗,以判断是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏。服用叶酸每天0.2mg或维生素B12每天1ug肌注,治疗10天。观察治疗反应,如网织红细胞计数和血红蛋白量增加,巨幼红细胞消失,则为阳性反应,提示为叶酸或维生素B12缺乏。因为生理剂量的叶酸只对叶酸缺乏的病人有效,对维生素B12缺乏的病人则无作用。同样,生理剂量的维生素B12亦只对维生素B12缺乏的病人有作用。

巨幼细胞性贫血应与红白血症鉴别。红白血病患者的骨髓中亦出现很多巨幼红细胞,但常常还有多少不一的原粒细胞,巨幼红细胞可有多核和特大型,血清叶酸或维生素B12均不减少。用叶酸或维生素B12治疗亦无效。还应与伴有骨髓巨幼样变的其他情况,如白血病骨髓增生异常综合征、慢性再障、溶血性贫血和遗传性乳清酸尿等鉴别。

【治疗】

一、去除或纠正致病原因。

二、一般治疗

除严重贫血时可少量输血外,一般不需要输血,因叶酸或维生素B12治疗开始后48-72小时即可生效。在严重巨幼贫病人开始治疗阶段,血钾会有下降,要及时给予补充。增加营养。

三、叶酸缺乏

叶酸5mg口服,每日3次,也可用甲酰四氢叶酸3-6mg,每日一次肌注,一般于用药开始后的第5-10天(8天)网织红细胞计数明显上升,2周后又降至正常,血红蛋白每2周上升20-30g/L(2-3g/dl),饮食增加,舌炎消失,至1-2月血象和骨髓象完全恢复正常。

大剂量叶酸对维生素B12缺乏的贫血和胃肠道症状亦部分有效,但不能减轻神经系统症状,甚至可使之加重而造成严重的后果,如一时分不清叶酸缺乏或维生素B12缺乏,可二者同时并用。

叶酸缺乏的病人常同时伴有蛋白质、其他维生素或铁质缺乏,在治疗时亦应注意补充。

四、维生素B12缺乏

用维生素B12治疗,开始可每日肌肉注射100ug,2周后改为每周2次,连续给药4周或待血象恢复正常后每月注射1次,作为维持治疗。恶性贫血及全胃切除后的病人需长期(或终身)接受维持治疗。网织红细胞增高,在治疗后第4-10天。血红蛋白1-2个月达正常。如果血象进步开始很明显,但以后进步缓慢,应考虑合并缺铁性贫血,应补充铁剂。胃游离盐酸的消失在恶性贫血病人常不能恢复正常。周围神经病可逆转恢复正常,但脊髓损害却不能逆转。

【预防】

加强营养知识教育及改善营养状况,鼓励吃含维生素B12及叶酸较多的食物,避免偏食,改进烹调习惯,婴儿应合理喂养,孕妇加强营养。

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