药理学/难逆性抗胆碱酯酶药一有机磷酸酯类

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有机磷脂类(organophosphate)与胆碱酯酶结合后,时间稍久,胆碱酯酶即难以恢复,故称难逆性抗胆碱酯酶药,毒性很强。主要用作农业杀虫剂,有的可用作环境卫生杀虫剂,如敌百虫(dipterex)、乐果(rogor)、马拉硫磷(malathion)、敌敌畏(DDVP)和内吸磷(E1059)等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷(isoflurophate)等发挥缩瞳作用。

化学有机磷酸酯类的基本化学结构见图7-3,R和R′多是烷基,如CH3、C2H5、C3H7等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或卤素等。

【毒性作用机制】 有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似,只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸羟基。此羟基的氧原子具有亲核性,而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的,因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合,生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶(见图7-3)。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力,造成乙酰胆碱在体内大量积聚,引起一系列中毒症状。若不及时抢救,酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂,生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药,也不能恢复酶的活性,必须等特新生的胆碱酯酶出现,才有水解乙酰胆碱的能力,此一恢复过程需15~30天。因此一旦中毒,必须迅速抢救,而且要持续进行。

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图7-3 有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图

体内过程及中毒途径】 有机磷酸酯类在胃肠道呼吸道皮肤和粘膜都可吸收。经胃肠道吸收中毒的多由误食农药而引起。许多有机磷酸酯类容易挥发,因此也易吸入中毒。皮肤沾染了一定量的有机磷酸酯类时,也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身,以肝浓度最高,大部分经肾排泄,一般不易蓄积。

【急性毒性】 本类药物阻扰乙酰胆碱的消除,而乙酰胆碱的作用又极其广泛,故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主,中度者可同时有M样症状和N样症状,严重中毒者除外周M样和N样症状外,还出现中枢神经系统症状。

1.M样症状

(1)眼 瞳孔缩小,严重中毒者几乎全部出现,但中毒早期可能并不出现。因此,缩瞳不宜作为早期诊断的依据。此外,可出现视力模糊或因睫状肌痉挛而感觉眼痛者。

(2)腺体 分泌增多,引起流涎和出汗。重者可口吐白沫,大汗淋漓。

(3)呼吸系统 支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加,引起呼吸困难甚至肺水肿

(4)胃肠道 由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用,可引起恶心呕吐腹痛腹泻等。

(5)泌尿系统 严重病倒可由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁

(6)心血管系统 M样作用可引起心率减慢和血压下降,但由于同时有N样作用,故有时也可引起血压升高

2.N样症状 交感和副交感神经节的N1受体骨骼肌运动终板的N2受体都被激动。其神经节兴奋症状在胃肠道、腺体、眼等方面,是胆碱能神经占优势;因此结果和M样作用一致。在心血管,则去甲肾上腺素能神经占优势,故常表现为心收缩力加强、血压上升。N2受体激动则表现为肌束颤动,常先自小肌肉眼睑、颜面和舌肌开始,逐渐发展至全身;严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

3.中枢症状 有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高,从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐;进而由过度兴奋转入抑制,出现昏迷,并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹呼吸停止

【慢性毒性】 多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降,但与临床症状并不平行。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上,一次稍大剂量的吸收,也可能引起急性毒性发作。

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