致死性家族性失眠症

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本病是一种亚急性的家族性TSE,临床上以治疗无效的顽固失眠自主神经机能失调和运动体征为特征,组织病理学丘脑前腹侧和背内侧神经核选择性萎缩为特征。早先,该病与家族性CJD混同。1986年,意大利Bologna大学医学院Lugaresi等首先报道并详细描述了本病的第一个病例,命名为致死性家族性失眠症。从此,人朊病毒病增加了一个成员。

目录

致死性家族性失眠症的病因

(一)发病原因

致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia,FFI)是最近被确认的家族性人类prion疾病

PrP基因突变

FFI是常染色体显性遗传性疾病,与129Met 178Asn单元型相关联。已证实无亲缘关系的5个家族的17例FFI病人有PRNP 178密码子突变,该密码子的单一等位基因的Asp被Asn替代(178Asn)。另外,FFI病人PRNP基因129密码子Met/Val多态性也明显分布不匀。这种多态性在正常白种人群体中的分布是Met/Met 0.37、Met/Va10.51、Va1/Va10.12;而在FFI患者中则是Me/Met 0.82、Met/Val 0.18、Val/Va10。进一步分析还发现,FFI病人PRNP突变等位基因的129密码子都是Met。

可传递给小鼠

本病可传递给小鼠,但成功率比其他朊病毒病低。1986年发现本病后即试图将它传递给实验动物,曾用数例病人的脑匀浆接种多种实验动物,包括18种非人灵长类动物,均以失败告终。1995年8月,日本学者立石润等和英国学者Collinge等几乎同时报道感染小鼠获得成功。

立石润等以1例FFI病人的丘脑匀浆脑接种19只NZW品系小鼠。该病人PrP基因密码子51和91间具24bp缺失,属于1992年Bosque等报道的FFI家族。同时以具有相同24bp缺失但无PrPsc痴呆病人的脑额叶皮质匀浆接种24只NZW小鼠作对照。实验组19只小鼠,1只于接种后不久、1只于接种218天死亡。14只于接种后397506天间发病,呈现海绵状脑病的典型症状,余3只观察620天仍健活。组织病理学检查,接种后218天死亡的1只小鼠无神经病理变化,但丘脑有极少量PrPsc沉淀;14只临床发病小鼠具有海绵状变性星形细胞增生神经元丧失以及PrPsc沉淀等特征病变。FFI接种小鼠临床表现神经病理变化与CJD接种小鼠几无区别,只是丘脑PrPsc沉淀较其他人朊病毒病的原代接种小鼠显著。对照组在观察期内不同时间死亡或扑杀5只。检查既无海绵状变性等病变也无PrPsc沉淀,另19只观察620天仍健活。Collinge等以两例FFI病人的脑匀浆分别脑内接种两系表达人PrP的转基因小鼠——Tg110和Tg152。Tg110和Tg152人PrP的表达水平不同,分别是正常人脑表达水平的50%和200%。接种的病人脑匀浆的各组转基因小鼠均有1只或1只以上发病,Tg152感染的发病率较高(表1);潜伏期为438~641天,从出现神经症状的至濒死期(扑杀)的病程为19天,平均3.8±1.1天。对照转基因小鼠观察700天仍健活。组织病理学检查,病鼠皮质、深部灰质白质呈现神经元海绵状空泡化,星形细胞弥漫性增生,对神经胶质纤维酸性蛋白免疫细胞化学染色着色明显增强,淀粉样蛋白沉淀刚果红染色和PrP免疫组织化学染色全为阴性;年龄匹配的转基因小鼠的对照脑则仅显示老年性变化。以FFI接种鼠脑匀浆作免疫印迹,无论是用对人PrP特异的单抗3F4还是用对人和小鼠均可起反应的多抗R073,所有被检小鼠均为阴性;而在相同条件下检查CJD接种的转基因小鼠则为阳性。PrP检测阴性提示小鼠发病可能不是PrP的直接神经毒性作用,而更可能是正常PrP机能丧失所致。

FFI患者脑内PrPsc的水平低

FFI患者的脑匀浆中含PrPsc,但水平比CJD等朊病毒病低。Medori等检查5例,4例阳性。以蛋白酶K处理后作Westen印迹产生29和27kDa 2个主要片断,而散发性CJD则恒产生29、25和21kDa 3个主要片断。Monar等报告,FFI产生28和26kDa 2个主要片断,底片长时间曝光后另可见一19kDa的次要片断。FFI PrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同、即为FFI所独有,尚有待研究确定。其抗蛋白酶PrP的量似乎与病程相关,而和各脑区病损的严重程度无关;因为它在FFI病人的丘脑中的量并不显著高于其他脑区,而在1例丘脑无组织学病损患者的基底神经节内却大量存在。

(二)发病机制

本病的组织病理学以丘脑萎缩为主(表2)。丘脑前腹侧和背内侧核恒严重受侵,丘脑中央内侧核和枕核也经常受害,其他丘脑神经核是否受累则变化不定。皮质通常显示极轻度至中度的星形神经胶质增生,且累及深层,并延伸至浅在的白质。被检病例中。只两例见广布的海绵层水肿,这两例病程较长(2532个月),也具有周期性的EEG;一例病程13周的病人灶性海绵层水肿局限于海马回下脚。下橄榄体常严重萎缩,小脑皮质则仅呈极轻度至中度的萎缩。其他脑区一般正常。受检的14例中,4例基底神经节有极轻度的神经胶质增生,1例上丘有中度神经胶质增生。

致死性家族性失眠症的症状

一般的说,病初有三种不同的表现:①睡眠障碍,通常病人自诉失眠睡眠期间激动、多梦;②运动体征,如构音障碍共济失调;③记忆障碍。随着疾病的发展,病人呈现FFI的全部症状,涉及运动、内分泌自主神经等系统。具体如下:

1.睡眠和失眠 进行性失眠,失眠日益增重,这已在接受多导睡眠描记法(polysomnography)或通宵EEG记录检查的4个家族的8例病人得到证明。用安定和巴比妥酸盐安眠药治疗无效。病人还呈现进行性的似梦中状态和幻觉,病末期呈木僵昏睡状态。

2.识别机能 劳动记忆,注意力和视运动(visumotor)功能受损,但仍保持球智力(global intelligence)。

3.自主神经系统 病人呈现多汗心动过速发热高血压和不规则呼吸

4.运动系统 构音障碍进行性增重,直至口齿不清。另呈现咽下困难、共济失调、自发性和激发性肌阵挛反射亢进和Babinski征。

5.内分泌系统 促肾上腺皮质激素(ACTH)水平降低,皮质醇儿茶酚胺水平增高,生长激素催乳素和褪黑激素的24h节律异常。

1993年Gambetti等提出了如下的诊断标准:

1.常染色显体性疾病,成年期发病,病程6~32个月。

2.呈现治疗无效的顽固失眠症家族性自主神经机能异常、记忆障碍、共济失调和(或)肌阵挛、锥体束锥体外束征。

3.129Met和178Asn单元型。

具备标准15中任何2项均可作FFI的可疑诊断。标准6兼有其他任何一项标准即可确诊FFI。

致死性家族性失眠症的诊断

致死性家族性失眠症的检查化验

外周血常规检查正常

1.与深睡眠相关的EEG活动减少或消失。

2.[18F]PET检查,丘脑代谢优先减低。

3.EEG 睡眠期间:δ-活动、睡眠梭形波、K复合体减少,甚至完全消失;快速眼运动(REM)相异常;觉醒期间:进行性扁平的背景活动,缓慢的活动,不能产生药物诱导的睡眠活动[受检的7例病人只2例见周期性峰活动,这两例病人病程长,分别为25和32个月。脑皮质广布海绵状层水肿(spongiosis)]。

4.阳电子反射断层摄影术(PET)扫描 检4例,2例代谢减退(-36%)、实际上局限于丘脑前部;另2例代谢减退也存在于脑皮质(特别是额叶顶叶)(-40%)、海马基底神经节小脑,但均以丘脑为最严重。

5.PrPsc检测 不同FFI家族间表现型的可变性。FFI是具有不同表现型和基因型的界定十分清楚的疾病。各FFI家族间本病表现型的可变性极小,PRNP基因型完全相同的病人(密码子129为Met纯合子)尤为明显(表2)。然而,与FFI相似的表现型也可能和相似但不同的基因型相联系。1992年Bosque等就报导过一个在密码子82和91之间具有24bp中间缺失的家族。该家族的突变单元型与FFI相当,129Met和178 Asn均在PRNP突变等位基因上,但另有一24bp缺失。遗憾的是,此家族表达的这种疾病的表现型不清楚。5例病人3例报告有失眠症,但未作多导睡眠描记法检查。[18F]氟去氧葡萄糖显示脑皮质代谢降低的严重程度略超过丘脑。组织病理学检查结果也与这一发现相符,脑皮质病损明显比丘脑严重,但未检查丘脑背内侧核;脑皮质颞叶PrPsc量多于丘脑。

致死性家族性失眠症的鉴别诊断

和CJD一样,除致死性家族性失眠症外,也可能有散发性致死性失眠症存在。

1988年,Mizusawa等报道了一例散发性致死性失眠症。患者37岁。男性,生前有30个月的失眠症、痴呆肌阵挛共济失调、夜间激动和自主神经机能障碍病史。组织病理学检查发现丘脑前背侧、背内侧、背外侧核和枕核严重萎缩,脑皮质轻度海绵层水肿小脑皮质内有散在的‘torpedoes’,橄榄体神经元丧失严重。最近对此病例作PrPSC检查和PRNP基因分析,PrPSC检查阳性,但PRNP无突变。1939~1975年间,Stem等、Schulman等、Garcin等和Martin等曾以丘脑萎缩或丘脑型CJD的病名报导过一些病例,这些病例也可能是散发性致死性失眠症。

致死性家族性失眠症的并发症

并发脑萎缩

致死性家族性失眠症的预防和治疗方法

鉴于朊毒体病尚无有效治疗,做好预防极为重要。目前尚无疫苗保护易感人群

1.控制传染源 屠宰朊毒体病病畜及可疑病畜,并对动物尸体妥善处理。有效的杀灭朊毒体方法包括焚化、高压消毒132℃持续1h、5%次氯酸钙或1mol/L氢氧化钠60min浸泡等;限制或禁止在疫区从事血制品以及动物材料来源的医用品的生产;朊毒体病及任何神经系统退行性疾病患者、曾接受器官提取人体激素治疗者、有朊毒体病家族史者和在疫区居住过一定时间者,均不可作为器官、组织及体液的供体;对遗传性朊毒体病家族进行监测,予遗传咨询和优生筛查。

2.切断传播途径 革除食用人体组织陋习,不食用朊毒体病动物肉类及制品,不以动物组织饲料喂养动物,医疗操作严格遵守消毒程序,提倡使用一次性神经外科器械。

致死性家族性失眠症的西医治疗

(一)治疗

对症及支持治疗可减轻症状,改善生活质量,但至今尚无有效的病原治疗。有报道认为刚果红二甲基亚砜、酚噻嗪、氯丙嗪、分支多胺、磷脂酶C、抗朊毒体抗体寡肽等可能对延缓病情有一定作用,但效果及适用性有待证实。

(二)预后

预后极差,已知病例无一例外均告死亡。

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