生长激素分泌过少

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垂体前叶分泌的生长激素分泌过少而导致儿童生长发育障碍,身材矮小者称为生长激素缺乏症

原发性生长激素缺乏症多见于男孩,患儿出生时身高体重正常,数周后出现生长发育迟缓,2-3岁后逐渐明显,其外观明显小于实际年龄,但身体各部位比例尚匀称,智能发育亦正常。身高低于同年龄正常儿童30%以上。随年龄增长可出现第二性征缺乏和性器官发育不良。继发性生长激素缺乏症可发生于任何年龄,除有上述症状外,尚有原发病的种种症状和体征。本病一旦确诊,应尽早使用生长激素替代治疗,开始治疗年龄愈小,效果愈好。目前已广泛使用的有国产基因重组人生长激素

目录

生长激素分泌过少的原因

生长激素缺乏症是由于人生长激素(hGH)分泌不足其原因如下:

1、特发性(原发性)

这类患儿下丘脑垂体无明显病灶,但GH分泌功能不足其原因不明。其中因神经递质神经激素功能途径的缺陷,导致GHRG分泌不足而致的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(GHND)由于下丘脑功能缺陷所造成的GHD远较垂体功能不足导致者为多。

约有5%左右的GHD患儿由遗传因素造成,称为遗传性生长激素缺乏(HGHD),人生长激素基因簇是由编码基因GH1(GH—N)和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因组成的长约55Kbp的DNA链,由于GH1基因缺乏的称为单纯性生长激素缺乏症(IGHD)而由垂体Pit—1转录因子缺陷所致者,临床上表现为多种垂体激素缺乏,称为联合垂体激素缺乏症(CPHD),IGHD按遗传方式分为Ⅰ(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X连锁)三型,此外,还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常,GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷(非洲Pygmy人)所致,临床症状与GHD相似,但呈现GH无抵抗或IGF—1抵抗,血清GH水平不降低或反而增高,是较罕见的遗传性疾病

2、器质性(获得性)

继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤感染细胞浸润放射性损伤和头颅创伤等,其中产伤是国内GHD的最主要的病因,此外,垂体的发育异常,如不发育、发育不良或空蝶鞍、其中有些伴游有关视中隔发育不全,唇裂腭裂畸形,均可引起生长激素合成和分泌障碍。

3、暂时性

体质性青春期生长延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下,在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。

生长激素分泌过少的诊断

一、实验室检查

1、生长激素刺激实验

生长激素缺乏症的诊断依靠GH测定,正常人血清GH值很低,且呈脉冲式分泌,受各种因素影响,故随意取血测血GH对诊断没有意义,但若任意血GH水平明显高于正常(>10μg/L),可排除GHD。因此,怀疑GHD儿童必须作出GH刺激试验,以判断垂体分泌GH的功能。

生理试验系筛查试验、药物试验为确诊试验。一般认为在试验过程中,GH的峰值<10μg/L,即为分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L,为GH无完全缺乏。GH峰值5-10μg/L,为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性,必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时,才可确诊为GHD。一般多选择胰岛素可乐定左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童,尤其空腹时有低血糖症状者给胰岛素要特别小心,因其易引起低血糖惊厥等严重反应。此外,若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体,须作GHRH刺激试验。

2、血GH的24H分泌谱测定

正常人生长激素峰值与基值差别很大,24h的H分泌量才能比较正确反映体内GH分泌情况,尤其是对GHND患儿,其GH分泌能药物刺激试验可为正常,但其24h分泌量则不足,夜晚睡眠时的GH峰值亦低,但该方案烦琐、抽血次数多,不意为病人接受。

3、胰核样生长因子(IGF-1)的测定

IGF—1主要以蛋白结合的形式(IGF-BPs)存在于血循环中,其中以IGF-BP3为主(95%以上),IGF-BP3有运送和调节IGF-1的共冷,其合成也受GH-IGF轴的调控,因此IGF-1和IGF-BP3都是检测该轴功能的指标,两者分泌模式与GH不同,呈非脉冲式分泌,故甚为稳定,其浓度在5岁以下小儿甚低,且随年龄及发育表现较大,青春期达高峰,女童比男童早两年达高峰,目前一般可作为5岁到青春发育期前儿童GHD筛查检测,该指标有一定的局限性,还受营养状态,性发育成都和甲状腺功能状况等因素的影响,判断结果时应注意。

4、其他辅助检查

(1)X线检查:常用右手腕掌指骨片评定骨龄。GHD患儿骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上。

(2)CTMRI检查:已确诊为GHD的患儿童,根据需要选择头颅CT或MRI检查,以了解下丘脑-垂体有器质性病变,尤其对肿瘤有重要意义。

5、其它内分泌检查

GHD一旦确立,必须检查下丘脑—垂体轴的其他功能,根据临床表现可选择测定TSHT4促甲状腺素释放激素(TRI)刺激试验和促黄体生成速释放激素(LHRH)此外试验以判断下丘脑—垂体、甲状腺轴和性腺轴的功能。

二、主要诊断依据

①身材矮小,身高落后于同年龄、同性别正常儿童第三百分位数以下,

②生长缓慢,生长速度<4cm/年,

③骨龄落后于实际年龄2年以上,

④GH刺激试验示GH部分或完全缺乏,

⑤智能正常,与年龄相称,⑥排除其他疾病影响。

生长激素分泌过少的鉴别诊断

生长激素分泌过少的鉴别诊断:

1.非内分泌因素引起的矮小症

(1)体质性矮小症:不是疾病,有阳性家族史,出生时身高、体重正常,儿童期生长一直迟缓,青春发育延迟,青春发育期生长加速,一部分人不明显,成人后身高正常或为正常的低限。生长迟缓期内,患儿无垂体性侏儒的面部表现,体型正常,骨龄正常或稍延迟,其他实验室检查结果也正常。

(2)基因遗传性侏儒症:与家族、种族有关,无内分泌功能紊乱,骨龄正常。

(3)胎儿期发育不良:低体重儿、早产儿于出生后,一部分病人一直以低百分位数生长,成人后仍很矮。患儿面部可有幼稚、脸圆,甚至也有细皱纹,体型正常、骨龄正常或稍延迟,内分泌功能正常。

各种严重的全身或器官慢性病,都可引起儿童及少年生长障碍。比较严重的有营养不良、吸收不良、慢性肝病先天性心脏病慢性肾脏病变、慢性肺病。在对侏儒症行内分泌检查前,有关这些方面的问题就应注意或检查到。

(4)各种矮小综合征:为先天或遗传性疾病,如Turner综合征、Noonan综合征(假Turner综合征)、Prader-Willi-Lalhert综合征、Laurence-Moon-Biedle综合征,以及常染色体异常引起的各种病症,均可在儿童期乃至成人表现为身材矮小;除矮小外,尚有各自独特的临床表现,较容易与生长激素缺乏症相鉴别。

(5)骨与软骨发育不全:患儿多有肢体畸形,容易区别。

2.其他内分泌因素引起的矮小症

(1)Laron侏儒:血中GH增多,但肝脏受体或受体后有缺陷,产生胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)减少;后者是出生后促进生长的主要生长介素。该症为常染色体隐性遗传,其临床表现与生长激素缺乏症一致,诊断要依靠患儿表现的血中GH升高才能作出判断;测定血中IGF-Ⅰ缺乏或明显减少,再加GH升高,则可以确诊。

(2)俾格米(Pygmies)侏儒:见于中非、中南亚及大西洋一带俾格米族人群中,为常染色体隐性遗传。血清中GH正常或增高,但IGF-Ⅰ减少,IGF-Ⅱ正常,外源性GH不能改善生长。

(3)分子结构异常的GH分泌:罕见,血中有免疫活性的GH浓度升高,但其生物活性降低或缺乏。

(4)甲状腺功能减退症:在儿童表现为克汀病,智力发育障碍,体型异常。但有一部分患儿表现不典型,以生长发育障碍明显,其他症状较轻,应引起注意。

(5)糖皮质激素过多症:包括库欣病、肾上腺肿瘤分泌过多的皮质醇,以及长期用糖皮质激素治疗。原因是多方面的,主要可能是大量的糖皮质激素抑制了GH分泌,抑制生长介素对软骨生长的刺激作用,并造成负氮平衡,使蛋白质合成障碍及骨质脱钙,这样骨基质形成迟缓,钙盐不能沉积,生长便被抑制。

(6)糖尿病幼年期糖尿病控制不好,一部分患儿生长发育障碍,原因可能是这部分患儿的内生糖皮质激素过多,加上胰岛素不足,其蛋白质合成等受到严重影响。有效地治疗糖尿病可使生长恢复。若患儿有糖尿病、矮小症与肝脾肿大,则称为Mauric综合征。

(7)尿崩症:未控制好的患儿因摄食减少及内环境和代谢紊乱,出现生长障碍。纠正后,大多数能恢复生长。

一、实验室检查

1、生长激素刺激实验

生长激素缺乏症的诊断依靠GH测定,正常人血清GH值很低,且呈脉冲式分泌,受各种因素影响,故随意取血测血GH对诊断没有意义,但若任意血GH水平明显高于正常(>10μg/L),可排除GHD。因此,怀疑GHD儿童必须作出GH刺激试验,以判断垂体分泌GH的功能。

生理试验系筛查试验、药物试验为确诊试验。一般认为在试验过程中,GH的峰值<10μg/L,即为分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L,为GH无完全缺乏。GH峰值5-10μg/L,为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性,必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时,才可确诊为GHD。一般多选择胰岛素加可乐定左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童,尤其空腹时有低血糖症状者给胰岛素要特别小心,因其易引起低血糖惊厥等严重反应。此外,若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体,须作GHRH刺激试验。

2、血GH的24H分泌谱测定

正常人生长激素峰值与基值差别很大,24h的H分泌量才能比较正确反映体内GH分泌情况,尤其是对GHND患儿,其GH分泌能药物刺激试验可为正常,但其24h分泌量则不足,夜晚睡眠时的GH峰值亦低,但该方案烦琐、抽血次数多,不意为病人接受。

3、胰核样生长因子(IGF-1)的测定

IGF—1主要以蛋白结合的形式(IGF-BPs)存在于血循环中,其中以IGF-BP3为主(95%以上),IGF-BP3有运送和调节IGF-1的共冷,其合成也受GH-IGF轴的调控,因此IGF-1和IGF-BP3都是检测该轴功能的指标,两者分泌模式与GH不同,呈非脉冲式分泌,故甚为稳定,其浓度在5岁以下小儿甚低,且随年龄及发育表现较大,青春期达高峰,女童比男童早两年达高峰,目前一般可作为5岁到青春发育期前儿童GHD筛查检测,该指标有一定的局限性,还受营养状态,性发育成都和甲状腺功能状况等因素的影响,判断结果时应注意。

4、其他辅助检查

(1)X线检查:常用右手腕掌指骨片评定骨龄。GHD患儿骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上。

(2)CTMRI检查:已确诊为GHD的患儿童,根据需要选择头颅CT或MRI检查,以了解下丘脑-垂体有器质性病变,尤其对肿瘤有重要意义。

5、其它内分泌检查

GHD一旦确立,必须检查下丘脑—垂体轴的其他功能,根据临床表现可选择测定TSHT4促甲状腺素释放激素(TRI)刺激试验和促黄体生成速释放激素(LHRH)此外试验以判断下丘脑—垂体、甲状腺轴和性腺轴的功能。

二、主要诊断依据

①身材矮小,身高落后于同年龄、同性别正常儿童第三百分位数以下,

②生长缓慢,生长速度<4cm/年,

③骨龄落后于实际年龄2年以上,

④GH刺激试验示GH部分或完全缺乏,

⑤智能正常,与年龄相称,⑥排除其他疾病影响。

生长激素分泌过少的治疗和预防方法

生长激素缺乏症治疗方案

1、生长激素

基因重组人生长激素(rhGH)替代治疗已经被广泛应用,目前大都采用0.1U/kg,每日临睡前皮下注射一次,每周6-7次的方案。治疗应持骨骺愈合为止。治疗时年龄越小,效果越好,以第一年效果最好,年增长可达10cm以上,以后生长速度逐渐下降,在用rhGH治疗过程中可出现甲状腺速缺乏,故须监测甲状腺功能,若有缺乏适当加用甲状腺素同时治疗。

应用rhGH治疗副作用较少,主要有:①注射局部红肿、与rhGH物质基纯度不够以及个体反应有关,停药后可消失,②少数注射后数月会产生抗体,但对促生长疗效无显著影响,③较少见的副作用有暂时性视乳头水肿颅内高压等,④此外研究发现有增加股骨头骺部滑出和坏死的发生率,但危险性相当低。

恶性肿瘤或有潜在肿瘤恶变者,严重糖尿病患者禁用rhGH。

2、促生长激素释放激素(GHRH)

目前已知很多GH缺乏属下丘脑性,故应用GHRH可奏效对GHND有较好疗效,但对垂体性GH缺乏者无效。一般每天用量8~30μg/kg,每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵连续注射。

3、口服性激素

蛋白同化类固醇激素有:①氟羟甲睾酮,每天2.5mg/m2;②氧甲氢龙,每天01—0.25mg/kg,③吡唑甲氢龙,每日mg/mg,均为雄激素衍生物,其合成代谢作用强,雄激素的作用弱,有加速骨骼成熟和发生男性化的副作用,故应严密观察骨骼的发育,苯丙酸诺龙目前已较少应用。

同时伴有性腺轴功能障碍的GHD患儿骨龄达12岁时可开始用性激素治疗,男性可注射长效庚酸睾酮25mg,每月一次,每3月增加25mg,直至每月mg;女性可用炔雌醇1~2μg/日,或妊马雌酮自每日mg起?酌情逐渐增加,同时需监测骨龄。

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