珠蛋白生成障碍性贫血

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珠蛋白生成障碍性贫血(又称地中海贫血)是由于血红蛋白的珠白肽链合成障碍或速率降低,血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血

目录

珠蛋白生成障碍性贫血的病因

(一)发病原因

1.α珠蛋白生成障碍性能超群贫血 正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα),合成足够的α珠蛋白链。若自父母继承一个或一个以上有缺陷的α基因,则导致α珠蛋白生成障碍性贫血,临床表现的严重程度取决于异常α基因的数目。若一个基因异常(α-/αα)患者无血液学异常表现:若2个α基因异常(α-/α-或-/αα),红细胞小细胞低色素性改变,无显著性溶血和贫血;若3个α基因异常(-/α-),有代偿性溶血性贫血表现,如血红蛋白H病;若4个α基因异常,无α珠蛋白链生成,导致胎儿水肿综合征(Hb Barts)。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血 正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因,合成正常量的β珠蛋白链。若自父母继承了异常β基因,则导致本病。自父母一方继承一个异常β基因,从另一方继承一个正常β基因,患者则为杂合子,即β 珠蛋白生成障碍性贫血,有约半量β链合成,病情减轻。若自父母双方各继承一个异常β基因,则患者为纯合子,即β0珠蛋白生成障碍性贫血,没有或极少β链生成,病情严重。

(二)发病机制

1.α珠蛋白生成障碍性贫血 引起本病的基因异常多数是基因缺失,α基因缺失数目多少与α珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行。但少数患者并无α基因缺失,而是由于α基因发生点突变或数个碱基缺失,影响了RNA加工、mRNA翻译或导致合成的α珠蛋白链不稳定,最终引起α珠蛋白链缺乏。当α珠蛋白链缺乏时,没有足够的α珠蛋白链与β链配对形成HbA,剩余的β链形成HbH(β4),而β亲氧力过高,不宜运输氧,且不稳定,发生沉淀,形成包涵体,引起溶血。当α链完全缺如时,胎儿期无HbF(α2γ2)形成,仅有Hb Barts(γ4),而γ4有极高亲氧力,不能向组织释放足够氧,以致胎儿缺氧而死。

胎儿水肿综合征:胎儿父母均为正常α基因和α0基因的杂合子,即父母双方均为(--/αα),胎儿不幸继承了父母双方的α0基因,即4个α基因均缺失,无α链生成。正常胎儿HbF(α2γ2)缺如,而γ链自行聚合形成Hb Barts(γ4)。Hb Barts的氧亲和力高,向组织释放氧很少,导致胎儿窒息死亡。本病胎儿大多在妊娠30~40周时成为死胎流产。或早产后数小时而死亡。

血红蛋白H病:患者父母中一方是α0珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/αα),另一方是α 珠蛋白生成障碍性贫血性状(αα/-α),患者自父母双方继承了异常α基因(-/-α)导致了血红蛋白H病。本病患者仅能生成少量α珠蛋白链,α/β链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0)。由于α链不足,无α链配对的β链自行聚合成β4四聚体,即HbH。HbH不仅氧亲和力高,向组织释放氧少,而且不稳定,易在红细胞内发生沉淀形成HbH包涵体,导致红细胞在脾内破坏。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血 本病的分子病理相当复杂,已知有50种以上的β基因突变可导致本病。这些基因突变大致可划分为5类:①基因片段缺失,导致β链合成缺如;②转录突变,单一碱基的点突变发生在β基因转录调控区内,降低β基因的转录,导致β链合成不足;③加工突变,即点突变发生在影响mRNA加工形成的区域,导致β链合成缺如或不足;④终止密码突变,点突变发生在翻译终止密码上,形成异常mRNA,导致β链合成缺如;⑤移码突变,一个或数个(非3个或3的倍数)碱基的缺失或插入,使β基因碱基排列发生框架移位,导致β链合成缺如。由于β链的不足或缺失,未能与β链配对的α链是不稳定的,会发生沉淀,在红细胞内形成α链包涵体,导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。本病的HbA(α2β2)减少而HbF(α2γ2)、HbA2(α2δ2)增多。HbF增多的机制可能是会HbF的红细胞(称F细胞)寿命较长缘故,HbA2增多的机制一是HbA相对减少,二是β基因突变使相邻的δ基因表达增高缘故。

珠蛋白生成障碍性贫血的症状

1.α球蛋白生成障碍性贫血 出生时即可贫血,临床表现为轻~中度的慢性贫血,伴有黄疸肝脾肿大继发感染、服用氧化剂药物可加重HbH的不稳定性而促发溶血。合并妊娠可加重贫血。患者的发育一般不受影响,骨骼改变也不明显。

2.纯合子(β0)球蛋白生成障碍性贫血 患儿出生时正常,出生数月后,HbF逐渐被HbA(α2β2)替代,患儿出现贫血,呈进行性加重,可有发热纳差腹泻、黄疸、肝、脾逐渐肿大。3~4岁时,表现生长发育迟缓,精神萎靡,面无表情,体弱无力骨髓血代偿性增生使骨髓腔变宽骨皮质变薄,导致患儿额部、顶部隆起,头颅增大,面颊隆起,鼻梁塌陷,上颌及牙齿前突,形成特殊面容。患者发生下肢慢性溃疡。发病愈早,症状愈重。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血 此类患者又称静止型或微型β珠蛋白生成障碍性贫血,因为大多数患者无贫血或其他症状,多在普查、家系调查或合并其他疾病进行检查时发现。查血或可发现少数靶形红细胞、红细胞渗透脆性轻度降低、HbA2轻度增多。少数患者可有贫血,尤其当合并妊娠或继发感染时,表现为轻度至中度贫血,可出现黄疸、轻度脾大

1.α珠蛋白生成障碍性贫血 根据慢性溶血性贫血、红细胞内包涵体、血红蛋白电泳出现HbH带,可以诊断肯定。若能测定珠蛋白链合成比率,证实α/β链合成比率为0.3~0.6,而非正常比率1.0,则可进一步确诊。近年来采用α珠蛋白基因探针杂交技术可准确地检测出α基因异常(--/-α),做出基因诊断。家系调查可发现患者父母分别为α 和α0珠蛋白生成障碍性贫血性状。

2.纯合子(β0)珠蛋白生成障碍性贫血 根据幼年发病、严重溶血性贫血、发育不良、肝脾肿大、特异骨骼X线征象、血红蛋白电泳示HbF>30%诸特点,临床诊断不难。家系调查、α与β链合成比率测定及基因分析可进一步确诊。目前采用聚合酶链反应合并寡聚核苷酸探针杂交方法,或聚合酶链反应合并限制性内切酶酶切方法,进行基因分析和产前基因诊断。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血 患者父母中有一方为β珠蛋白生成障碍性贫血,患者无临床症状或轻度贫血,红细胞大小不均或有靶形红细胞,渗透脆性降低,HbA2增高而HbF正常或轻度增多,符合上述表现者可诊断为杂合子(β ) 珠蛋白生成障碍性贫血。应特别注意本病与单纯缺铁性贫血鉴别。α/β合成比率测定可进一步明确诊断。采用PCR结合寡聚核苷酸探针斑点杂交法,或PCR结合限制性内切酶酶切方法,可以作出基因诊断及产前基因诊断。

珠蛋白生成障碍性贫血的诊断

珠蛋白生成障碍性贫血的检查化验

1.α球蛋白生成障碍性贫血

(1)外周血:贫血多为轻~中度(Hb 50~100g/L)。红细胞呈低色素性,可见靶形红细胞。用煌焦油染色,红细胞内HbH包涵体呈灰蓝色圆形颗粒状。

(2)51Cγ标记法测定红细胞半衰期显示红细胞寿命显著缩短。

(3)血清胆红素轻度增多:间接胆红素为主。

(4)骨髓象示红系显著增生:染色后可见红细胞内HbH包涵体。

(5)血红蛋白电泳分析HbH占5%~40%,HbA2减至1%~2%,HbF(包括微量:Hb Basts)<3%,其余为HbA。

2.纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血

(1)外周血:贫血多为重度(Hb<50g/L)。红细胞大小不均、呈低色素性,可见靶形红细胞、嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞。

(2)红细胞渗透脆性显著降低:当氯化钠浓度降至0.14%时,溶血尚不完全。有核红细胞、泪滴状红细胞及α链包涵体的红细胞,白细胞血小板计数一般正常,

(3)外周红细胞和骨髓中幼红细胞甲紫或煌焦油蓝染色后,可见呈颗粒状或粗糙不规则状的α链包涵体。

(4)骨髓象呈增生活跃状态:红系显著增多,铁染色显示含铁血黄素颗粒如铁粒幼细胞增多。

(5)血清间接胆红素、游离血红蛋白常增高:尿中尿胆原尿胆素增多。

(6)红细胞半衰期测定显示寿命明显缩短。

血红蛋白电泳或碱变性实验见HbF显著增高,大多占血红蛋白的60%~90%,少数低于30%。HbA2可正常,减少或轻度增加。HbA缺如(纯合子)或少量(双杂合子),β链与α链合成比率为0~0.3。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血 贫血属低色素性,红细胞大小不等,嗜碱性点彩细胞增多,靶形红细胞多少不一。红细胞渗透脆性降低。骨髓象示红系增生显著,铁染色显示铁粒幼细胞增多。红细胞半衰期测定显示寿命正常或轻度缩短。放射性铁动力学研究可发现血浆转换率高,而循环血液中红细胞组合的放射性铁低,表明有骨髓内红细胞无效生成。血红蛋白电泳示HbA2增高(3%~8%),HbF正常或轻度增高,一般不超过5%。

纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血,X线检查显示骨质疏松骨皮质变薄,骨髓腔变宽,骨小梁条纹清晰呈辐射直立毛发样排列,可有病理性骨折

珠蛋白生成障碍性贫血的并发症

巨脾可致功能亢进而引起继发感染出血。易发生感染成为常见死亡原因。严重贫血需长期反复输血,势必引起继发性血色病,导致心肌损害以及性幼稚症、甲状腺功能减低、肾上腺功能不全、糖尿病内分泌功能障碍。心肌损害为另一常见死亡原因。

珠蛋白生成障碍性贫血的预防和治疗方法

在婚配方面,应向患者提出医学建议防止下一代发生纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血。在夫妻均为杂合子β 珠蛋白生成障碍性贫血,应对胎儿进行产前基因诊断,避免纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血患儿的出生。

鉴于本病缺少根治疗法,预后不良,故应提倡阳性家族史者进行婚前检查和胎儿产前基因诊断,避免纯合子β珠蛋白生成障碍性贫血患儿出生。

珠蛋白生成障碍性贫血的西医治疗

(一)治疗

1.α珠蛋白生成障碍性贫血 多数患者在病情稳定时不需要治疗,当贫血加重时,应注意排除诱发因素如感染、服用氧化剂药物(磺胺类、亚硝酸盐类、氯喹等),必要时给予输浓缩红细胞。对严重贫血及巨脾、肝功能亢进者,可行脾切除术。因脾是本病红细胞破坏场所,故手术效果较好。

2.纯合子(β0)珠蛋白生成障碍性贫血 主要治疗措施是输红细胞、防止感染、防止继发性血色病及脾切除手术。这些治疗措施可以取得改善临床症状、提高生存质量、延长生命的效果,而不能根治本病。对有HLA(人类白细胞抗原)相合骨髓供者、难以接受输血治疗的患者,可以施行异基因骨髓移植。诱导HbF合成增加及基因治疗目前尚处于临床试用或研究阶段。

输红细胞是治疗本病的主要措施,最好输入洗涤红细胞以避免输血反应。输红细胞使患儿血红蛋白维持在100g/L以上,保证其身心发育基本正常,避免幼年夭折。这种高输血疗法并不一定促使血色病提前发生,这是因为纠正贫血和组织缺氧后,从胃肠道吸收铁显著减少的缘故。然而长期反复输血终究会发生铁负荷过重引起血色病。应用铁螫合剂,如去铁胺(去铁敏,deferoxanine)肌内注射静脉滴注,可延缓血色病的发生。患儿贫血严重时易发生感染,应积极防治。当巨脾影响患者行动或胃肠功能时,特别是发生脾功能亢进时,可行脾切除术,但手术至少应等至6~7岁后进行。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血 一般不需治疗,当有并发症加重贫血时,可予输血并控制并发症。若有脾功能亢进,可考虑脾切除手术治疗。

(二)预后

1.α珠球蛋白生成障碍性贫血 预后较好,患者多可生存至老年。

2.纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血 若缺乏良好输血及其他治疗条件者,患儿因严重贫血、继发感染而幼年夭折。即使有输血及治疗条件,患者大都在15~25岁间死亡。继发性血色病引起心力衰竭是死亡的主要原因。

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