急诊医学/抗凝药、溶栓药

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(一)肝素

1.药理作用 是一种粘多糖硫酸酯,其结构中所含磺胺基有强负电荷,是抗凝血活性的有效基团。肝素有多方面的作用。

(1)抗凝血:对凝血链锁反应的多个环节,血小板粘附、聚集,以及纤维蛋白溶解系统均有影响。肝素的抗凝活性是由于它与蛋白质,尤其凝血因子相互作用而引起。肝素需抗凝血酶Ⅲ为辅因子,凝血酶及凝血因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等,都是具有以丝氨酸为活性中心的蛋白水解酶。肝素与抗凝血酶Ⅲ的赖氨酸残基结合,发生空间构象改变,使它易于与活性丝氨酸部位反应,因而抑制上述凝血因子的促凝活性,主要抑制凝血酶和激活的凝血因子Ⅹ。由于抑制了在凝血机制中占中心位置的激活的凝血因子Ⅹ,使凝血酶原不能转为凝血酶;由于也抑制已形成的凝血酶活性,使纤维蛋白原不能转变为纤维蛋白,使凝血时间延长。肝素也抑制凝血酶对Ⅷ、Ⅴ、Ⅷ因子的激活,血小板第3因子释放等方面的作用。肝素也抑制纤维蛋白所致的血小板聚集

(2)激活脂蛋白脂肪酶:促使血脂蛋白转运,脂血廓清。

2.药代学 口服无效,必需注射。静滴部分被血小板第4因子中和。主要在肝代谢(80%),休克时肝血流量减少,代谢减弱。20%以原型尿排出。T1/2依赖于剂量,小剂量时(<5000IU,静滴)约为1h;较大剂量时2~6h。不通过胎盘,不自乳汁排泄,可用于妊娠

3.治疗应用 肝素抗凝作用迅速,半减期短,常用于短期内需抗凝或口服抗凝剂之前。

适应证为治疗和预防血栓形成栓塞,如严重不稳定型心绞痛而预防心肌梗死深静脉炎肺栓塞,肢体动脉栓塞等;弥漫性血管内凝血心脏外科手术体外循环。禁忌证有出血素质或凝血障碍患者,活动性溃疡病,新创口未愈者,产后或先兆流产者,休克,感染性心内膜炎,严重肝、肾功能不全恶性高血压患者。糖尿病患者慎用,血小板明显减少患者应减量,酸中毒者应先纠正酸中毒。阿司匹林链激酶等避免与肝素合用。

国内针剂每支12500IU(1ml相当100mg)。负荷量为1mg/kg(或5000IU),静注或加入5%~10%葡萄糖液或生理盐水100ml滴注,每分钟20~30滴。维持量用1000~1500IU/h,或者每6h静滴(最好用输液泵)0.5mg/kg。预防用低剂量可以5000IU深部皮下(腹壁或骼嵴)注射,每8~12h一次。不宜肌注,因可造成注射部位血肿。还必须根据病情、病期、有无出血症状及实验室监测随时调整剂量。具体剂量应个体化。

凝血时间试管法)为实用监测方法,可床旁进行。给药前测,下次给药前1h重复,使凝血时间控制在正常值的2~3倍(20~30min),正常值为8~12min。活化部分凝血活酶时间(APTT),正常值约35s,做为剂量指标宜控制在正常值的1.5~2.5倍(即60~80s)。凝血时间大于30min,或APTT大于100s则表示已过量。改口服抗凝药时,应有3~5天重叠。

4.不良反应 自发性出血,为主要的并发症,往往因过量或存在禁忌证,宜监测以避免。血小板减少(可逆性),偶有过敏反应,有荨麻疹鼻炎、结合膜炎、发热等。长期使用患者,可发生暂时性秃发骨质疏松等。

当肝素引起出血症状,或存在禁忌,需迅速中止其作用时,可用鱼精蛋白(Protaminesulfate)中和,1%鱼精蛋白5ml可中和肝素50mg(缓慢静注)。如最后一次肝素注射已2h,鱼精蛋白用量可减半。如因心脏手术、血透析,需迅速中和肝素,鱼精蛋白量可为肝素的1.5~2倍。大剂量鱼精蛋白本身可引起出血、过敏反应等,甚至危及生命。

5.药物相互作用 阿司匹林及其他水杨酸制剂给予用肝素治疗的病人,可能引起出血。口服抗凝药轻度增加肝素作用。抗组胺药、洋地黄奎尼丁青霉素四环素等抑制肝素的抗凝作用。

溶血栓治疗是指用药物(激活剂)激活纤维蛋白溶解系统,使血浆素原转变成大量血浆素,后者引起纤维蛋白降解,从而加速已形成的血栓溶解。溶血栓治疗可使血块迅速、完全地溶解,但出血并发症发生率也较高。目前用于临床的主要有链激酶、尿激酶,尚在研究中的组织型血浆素原激活剂(TPA)将成为有前途的药物。

(二)链激酶(Streptokinase,SK)

1.药理作用 为一种间接的血浆素原激活剂(由β-溶血性链球菌所产生的非酶蛋白质)。它与人血浆素原或血浆素形成复合物后具有活性。循环复合物渗入血栓,并激活吸附、沉积在血栓中的血浆素原,引起血栓内在性溶解;循环中所产生的血浆素和血浆中的抗血浆素结合,在血栓形成部位释放,产生血栓的外源性溶解。SK是一种异体蛋白,可以引起免疫反应而降低药物效应,并引起过敏反应。既往曾有链球菌感染的患者,体内几乎均存在抗链球菌激酶抗体,故首次剂量必须超过溶栓的需要量以中和这种抗体。

2.药代学 T1/2为10~12min。

3.适应证 肺栓塞;深部静脉血栓形成周围动脉栓塞;急性心肌梗死,症状开始6h内;动静脉瘘血栓形成(血透析病人)。

4,禁忌证 绝对禁忌证为活动性内出血;新近发生的脑血管意外脑肿瘤(2个月内),中度的凝血机制障碍、血小板缺陷或出血素质。相对禁忌证为外科大手术、创伤,或创伤性检查后未满10天;未控制的严重高血压心房颤动(可能促发脑栓塞);妊娠或产后未满10天;心、肺复苏后伴肋骨骨折;原有内科出血条件者,如支气管扩张,严重的肝、肾功能不全,脓毒性血栓静脉炎。

5.用法、剂量 开始治疗前应测定凝血时间、凝血酶时间、活化部分凝血激酶时间、凝血酶原时间血红蛋白血小板计数、血球积压,以除外凝血障碍及作为以后监测的基准。

粉剂每瓶100000或600000IU。静滴时150万IU,60min内持续滴注,监测上述指标以调整剂量,使凝血酶时间延长至正常的2~4倍。开始治疗前如已用肝素或口服抗凝药,需等APTT或凝血酶原时间恢复后再开始本药治疗,用本药后需再用肝素治疗以预防血栓形成再发。

6.不良反应

(1)出血:为最常见的并发症。严重者需中止治疗,发生率约25%。尽量减少静脉穿刺次数,避免肌肉注射动脉标本,不同时使用非类固醇抗类药或口服抗凝药,以减少出血的发生。出血处理,一般终止滴注,溶解活性即可中止。如出血严重,应输鲜血,或新鲜冰冻血浆,有时需用氨已酸(EACA)或氨甲苯酸(PAMBA)以拮抗血浆素原。如静脉穿刺部位持续渗血可用浸有EACA的止血棉按压止血。

(2)过敏反应:用SK治疗者发生率约15%。包括荨麻疹、潮红、头痛,偶发生支气管痉挛低血压。可用氢化考的松静脉注射(100mg)。为预防其发生,可给药前30min肌注非那更25mg,或静注地塞米松2.5~5mg。

(3)发热、发生率约30%。

(三)尿激素(Urokinase,UK)

1.药理作用 是一种由肾细胞合成的蛋白水解酶,为血浆素原的直接激活剂、人肾组织培养中含有大量以无活力的前体形式存在的尿激酶,通过蛋白水解作用而形成具活力的尿激酶,低分子系列可作为临床溶栓药人尿提取的高、低分子系列可作为溶栓药、尿激酶直接使血浆素原转变为血浆素,对纤维蛋白原或其他血浆蛋白有溶解作用。

2.药代学 T1/2为12~16min.

3.治疗应用 适应证、禁忌证均同SK。粉针剂每瓶分别为6000、60000、250000IU等。负荷量为40万IU/min,静脉注射(10min),以后以40~60万IU于1~2h内静滴。UK目前价格昂贵。

4. 不良反应 也可引起出血、发热,但罕引起过敏反应,此点不同于SK。

(四)组织血浆素原激活剂(Tissueplasminogen actirator,t-PA

为一种血浆素原的直接激活剂,与纤维蛋白结合的亲和力很强,大大超过尿激素。t-PA与血栓内的纤维蛋白结合成复合体,作用于血浆素原转变为血浆素而溶解新鲜的纤维蛋白,t-PA只引起局部的溶纤而不产生全身溶栓状态,此为前述两者所不及。t-PA主要来自血管壁,由内皮细胞合成,并不断释放。1983年自人黑色素细胞细胞株中找出携带t-PA的基因,通过DNA重组技术,在大肠杆菌中进行表达后,能大量生产t-PA。t-PA不具抗原性,不会引起过敏反应,生物半减期短暂,有利于溶栓失败者及时进行冠状动脉旁路搭桥和冠状动脉形成术,为很有前途的溶栓药物。治疗应用的适应证同SK。剂量10mg于10min内静注;继以第1h输入50mg,第2h40mg。

(游凯)

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32 血管扩张剂、其他降压药、抗心绞痛药 | 呼吸系统疾病急诊 32
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