医学遗传学/三体综合征

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医学遗传学基础

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1.先天愚型 先天愚型是最重要的染色体疾病。英国医生Langdon Down 首先描述,故称为 Down综合征(Down sydrome)。1959年,法国细胞遗传学家Lejeune证实此病的病因是多了一个小的G组染色体(后来确定为21号),故此病又称为21三体综合征。Lejeune的发现开创了医学遗传学的一个重要分支――临床细胞遗传学。

(1)发病率新生儿中21三体综合征的发病率约为1/800或1.25%,但男性患儿多于女性。母亲年龄是影响发病率的重要因素。根据国外资料,如果一般人出生时的母亲年龄平均28.2岁,则本病患儿母亲平均年龄为34.4岁,如母龄20岁后为1:2000,35岁后为1:300,40岁后为1:100,45岁后升至1:50。

(2)临床表现:先天愚型患儿出生时体重和身长偏低,肌张力低下,突出的是颅面畸形(图2-17),头颅小而圆,枕部扁平,脸圆而扁平,鼻扁平,脸裂细且上外倾斜,眼距过宽内眦赘皮明显,常有斜视虹膜时有白斑点,常见晶状体混浊,嘴小唇厚,舌大外伸(伸舌痴呆之名由此而来),耳小,耳位低,耳廓畸形,颈背部短而宽,有多余的皮肤,由于软骨发育差,患者四肢较短,手宽而肥,通贯掌,指短,第5指常内弯,短小或缺小指中节,皮纹也有一定的特点(参阅第十章),腹肌张力低下而膨胀,故常有腹直肌分离脐疝,约1/2以上的患者有先天性心脏病,主要是室间隔缺损、房室道连通、和运脉导管未闭,消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠、直肠脱垂肛门闭锁等也偶尔可见。在男性常有隐睾睾丸有生精过程,但精子常减少,性欲下降,尚未见有生育者。女性患者通常无月经,但有少数能妊娠和生育。精神发育迟滞智力低下(mental retardation,MR)是本病最突出最严重的表现,但其程度在各患者不完全相同,智商通常在25-50之间,高于50的很少。行为、动作倾向于定型化,抽象思维能力受损最大。

(3)实验室检查过氧化物岐化酶SOD-1)活性可增高50%,该酶基因定位21q22,即具有基因剂量效应。此外,患者对阿托品特别敏感,患者乙酰胆碱缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、便秘症状,而免疫功能失调,如淋巴细胞和丙球蛋白减少则是患儿易感染的原因。

先天愚型患者


图2-17 先天愚型患者

右图:1岁女孩

左图:16岁女孩

(4)核型:核型可分为三型,各型的比例是:典型的(游离型),即47,+21占95%;嵌合型即46/47,+21占1%-2%;易位型占3%-4%。游离型全身体细胞均多一条21号染色体,临床症状典型而且显著。由于嵌合型通常具有两个细胞系,其症状表现取决于异常细胞所占的比例,故差异很大,但一般较典型者为轻。如果三体细胞很少,则表现与正常人无异。易位型的核型有多种,最常见的是Dq21q,占全部易位型的54.2%,其次是21qGq,占40.9%,其它易位型5%。一般说来,易位型的症状比典型的要轻些,在Dq21q中,最常见的是14q21q,占Dq21q的58.5%,其次为13q21q,占22%,而15q21q占19.5%。21qGq易位中,21q21q占83.3%,而21q22q仅占16.6%。无论体积易位,患者虽然只有46条体,但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上,加上正常的两条21号,仍多了一条额外的21号长臂,而决定本病的关键区带为21号长臂,故临床上仍表现出21三体的症状。

(5)遗传学:典型的21三体几乎都是新发生(de novo)的,与父母的核型无关,经是减数分裂时不分离的结果。不分主离常发生在母方生殖细胞,约占病例数的95%,另5%见于父方,而且主要发生在第一次减数分裂。典型的21三体只有极少一部分是遗传的,即母亲是本病患者。此外,不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细胞较少的嵌合体,因而她们的子女有可能获得额外的21号染色体。男性患者不能生育,没有遗传给下一代的问题。

嵌合型患者有两个或两个以上的细胞系(图2-6)。它们是合子后(post-zygotic)有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离,就会产生47,+21和45,-21两个细胞系。而后一种细胞是很维存活的。因此,导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂,所有嵌合体内都有正常的细胞系。

易位型的21三体征患者细胞中有一条易位的染色体,后者通常由一条D组或G组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合(罗氏易位)而成。Dq21q易位中,55%是新发生的,45%是由于双亲之一有平衡易位。21qGq 易位几乎全部(96%)是新发生的,由遗传而来的仅占4%。

各种易位的遗传后果不同。Dq21q平衡易位的携带者通过减数分裂可以形成6种配子,而受精后除不能发育者外,可以产生正常胎儿、易位型三体患儿和平衡易位携带者三种胎儿(图2-12)。因此,检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。

21qGq易位中,21q22q和21q21q易位的遗传学意义不完全相同。如果双亲之一为21q21平衡易位携带者,就没有可能娩出表型正常的胎儿,因为他们只能产生三体或单体的合子。21q22q易位的遗传后果与Dq22q相似,只是前者更多通过父亲传递而后者多由母亲传递得来。

(6)遗传咨询:各种类型再发风险不同。对游离型的21三体性,再发风险率与年龄特异风险率相近(即35岁以下约为0.5%,35%岁以上约为1%)。然而,如双亲(通常是母亲)之一嵌合体则风险会增加。总之,已产生一个体患儿,其再发风险0.5%,而染色体畸变的总风险为1.2%,即不排除再生产其它染色体异常的患儿。

易位型有大约1/2的病例是新发生的,另1/2是双亲的之一平衡易位引起的。前者复发风险很小,而平衡易位导致的再发风险则可以根据经验估计。理论上如双亲之一为平衡易位携带者,产出患儿风险为33.3%。但实际风险低得多,这与双亲哪一方为携带者有关。Dq21q易位携带者若是母亲,生产患儿的风险为10%-15%;如为父亲,则风险为5%或更小。21q21q易位的情况与之大体相同,但易位染色体由父方传递的百分比较D/G易位要多,风险率在10%以下。21q21q平衡易位携带者的后代100%均是三体征患儿,携带者不宜生育。

(7)预后:患者平均寿命只有16.2岁。50%的患儿在5岁以前死亡。只有8%的患者超过40岁,2.6%超过50岁。根据四川省的资料,人群中患病率仅约为再生时的1/10。

2.13三体综合征 1960年Patau首先描述本病,故又称为Patau综合征。新生儿中的发病率约为1:25 000,女性明显多于男性。

(1)临床表现:患儿的畸形和临床表现要比21三体性严重得多(图2-18)。颅面的畸形包括小头,前额、前脑发育缺陷,眼球小,常有虹膜缺损鼻宽而扁平,2/3患儿有上唇裂,并常有腭裂,耳位低,耳廓畸形,颌小,其它常见多指(趾),手指相盖叠,足跟向后突出及足掌中凸,形成所谓摇椅底足。男性常有阴囊畸形和隐睾,女性则有阴蒂肥大双阴道双角子宫等。脑和内脏的畸形非常普遍,如无嗅脑心室心房间隔缺损动脉导管未闭多囊肾肾盂积水等,由于内耳螺旋器缺损造成耳聋

Patau综合征患者示颅面和手的畸形


图2-18 Patau综合征患者示颅面和手的畸形

智力发育障碍见于所有的患者,而且程度严重,存活较久的患儿还有癫痫样发作,肌张功力低下等。

(2)细胞遗传学及遗传咨询:80%的病例为游离型13三体,核型为46,XX(或XY),+13,其余的则为嵌合型或易位型。嵌合型一般症状较轻,易位型通常以13和14号罗氏易位居多,患者有一条t(13q14q)易位染色体,核型为46,-14,+t(13q14q),其结果是多了一条13号长臂,当双亲之一是平衡易位携带者时,因为绝大多数异常胎儿均流产死亡,产出患儿的风险不超过5%或1%。如果双亲之一为13q13q易位携带者,由于只能产生三体或单体的合子,流产率达100%

(3)病因及预后:与13三 体发和表关的因素所知甚少,母亲高龄可能是原因之一,患儿母亲的平均年龄为31.6岁,父亲的平均年龄为34.6岁。此外,有资料表明,79%病例妊娠于寒冷季节(9-2月),45%的患儿在出生后一个月内死亡,90%在6个月内死亡,存活至3岁者少于5%,平均寿命为130天。

3.18三体综合征,1960年Edward等首先描述,故又称为Edward综合征(Edward syndrome ).18三体性导致严重畸形,在出生后不久死亡。发病率约1:3500-8000新生儿。但在某些地区或季节明显增高,达到1:450-800。患儿中女性:男性比为4:1。

(1)临床表现:患儿出生时体重低,平均仅2243g,发育如早产儿,吸吮差,反应弱,头面部和手足有严重畸形(图2-19),头长而枕部凸出,面圆,眼距宽,有内赘眦皮,眼球小,角膜混浊鼻梁细长,嘴小,耳位低,耳廓畸形(动物样耳),小颌(micrognathia),颈短,有多余的皮肤,全身骨骼肌发育异常胸骨短,骨盆狭窄,脐疝或腹股沟疝,腹直肌分离等。手的畸形非常典型:紧握拳,拇指横盖于其它指上,其它手指互相叠盖,指甲发育不全,手指弓形纹过多,约1/3患者为通贯掌。下肢最突出的是“摇椅底足”,拇趾短,向背侧屈起。外生殖器畸形比较常见的有隐睾或大阴唇和阴蒂发育不良等。95%的病例有先天性心脏病,如室间隔缺损、动脉导管未闭等,这是死亡的重要原因。肾畸形,肾盂积水也很常见。患儿智力有明显缺陷,但因存活时间很短,多数难以测量。

18三体综合征患者


图2-19 18三体综合征患者(左)面部特征;(右)手的典型握拳式

(2)细胞遗传学:80%患者核型为47,XY(或XX),+18;另10%患者为嵌合体,即为46,XY(或XX)/47,XY(或XX),+18;其余为各种易位,主要是18号与D组染色体的易位。双亲是平衡易位携带者而导致18三体征者很少。

(3)预后;患儿大多在2-3个月内死亡,平均存活71天,只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。

4.其它染色体三体综合征 比较重要的有8号、22号三体综合征等。都伴有明显的发育畸形和智力低下。还有一系列由易位引起染色体部分三体综合征,其临床症状取决于额外染色体片段的性质和大小。染色体部分三体性可分为两大类:一类有某一染色体片段的三体性(重复),同时又伴有其它染色体的异常(如缺失、易位),这一类部分三体性的表型比较复杂,常兼有重复和缺失片段的某些症状;另一类为染色体的某一片段的单纯重复或三体性,这在人类极为少见。

参看

32 常染色体异常综合证 | 单体及部分单体综合征 32
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