重组改构人肿瘤坏死因子

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【药品名称】

通用名:注射用重组改构人肿瘤坏死因子

英文名:Injection of Recombinant Mutant Human Tumor Necrosis Factor

汉语拼音:Zhusheyong Chongzu Gaigou Ren Zhongliuhuaisiyinzi

【药理毒理】

药理作用

本品为肌肉注射用改构重组人肿瘤坏死因子,是天然肿瘤坏死因子α(TNFα)经结构改造后得到的TNFα衍生物。天然TNFα是单核/巨噬细胞分泌的细胞因子,其生物学功能复杂,至今尚不完全清楚,其中包括可以引起部分肿瘤血管出血性坏死,直接引起细胞死亡,调节免疫功能,诱导恶液质等。另有报道,TNFα对某些肿瘤细胞如成骨肉瘤卵巢癌促进生长的作用。

鉴于天然TNFα的作用广泛,且目前尚缺少有关该改构TNFα的作用机制方面的基础研究资料,因此尚不清楚其与天然TNFα的生物学活性的一致性如何。

毒理研究

重复给药毒性试验

恒河猴连续60天肌肉注射本品,给药剂量为20~400万U/kg. D。给药结束时,部分动物出现会阴和眼脸水肿。主要器官病理组织学检查结果显示部分动物肝脏结肠黏膜下出现炎症细胞浸润;注射部位横纹肌个别纤维坏死、间质慢性炎症;部分给药动物出现原因不明的脑组织胶质细胞增生。恢复期结束时上述症状消失。此外,动物给予本品15~30天时,体内抗体的水平达到高峰。

Beagle犬连续1个月肌肉注射本品,给药剂量为20~400万U/kg. D。仅给药结束时可见部分给药动物肾脏出现上皮细胞浊肿和肉芽肿样炎性改变,恢复期结束时上述症状消失。

SD大鼠连续1个月肌肉注射本品,给药剂量为20~400万U/kg. D。给药结束时,主要器官病理组织学检查可见部分给药动物出现无剂量依赖性的肝脏点状坏死,间质性肺炎间质性肾炎。目前尚不能排除以上病变与用药有关。此外,部分动物出现原因不明的脑组织胶质细胞增生。恢复期结束时除部分动物仍可见肝脏点状坏死外,其余病变基本恢复正常。

遗传毒性

本品鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和NIH小鼠骨髓多染红细胞微核试验结果均为阴性。

生殖毒性试验

Wistar大鼠分别于妊娠第6-15天肌肉注射本品2、10和20ug/kg. d,除母鼠在孕期中体重增长明显低于对照组外,胎鼠成活率、体重和骨骼发育均未见明显异常。

【药代动力学】

本品共进行了7例肿瘤患者的人体药代动力学研究,采用美国R&G Systems公司ELISA药盒检测血药浓度。其中只有3名男性肿瘤患者,于肌肉注射本品后检测到了血药浓度。结果显示,肌肉注射后0.25小时的血药浓度均为0,两例病人注射后1小时可看到峰浓度,但都很低(分别为18.33pg/ml和24.39pg/ml),另一例受试者则只有在注射后1-3小时三个时间点可检测到,最高浓度为2.53pg/ml。有关本品的药代动力学特征尚有待进一步的研究。

【临床研究】

国外曾进行了天然TNF的临床研究,研究结果表明天然TNFα全身给药可产生低血压寒战心动过速不良反应,令患者难以耐受,限制了其临床治疗的用药剂量,因此全身给药的天然TNFα尚未在任何一国上市。近年来国际上有关TNF的临床研究主要集中在采用局部给药方式(如肢体灌注、腔内灌注、瘤体局部注射等),且与化疗药或其它细胞因子类药物合用,探索对于某些难治性肿瘤的治疗作用。关于改构TNF的临床研究,国外鲜有报道。

由华西医科大学第一附属医院临术药理基地作为临床研究负责单位组织进行的有229名受试者参加的本品II期临床研究,考察了本品与化疗联合应用对多种恶性肿瘤的的差异,并观察了单用本品对多种肿瘤的疗效和安全性,该临床研究的目的是筛选可能有效的瘤种,以期对III期临床研究提供适应症选择的依据。试验中有95例患者接受本品与化疗的联合应用,95例患者接受了单纯化疗,39便患者接受了单纯本品的治疗。结果显示,单独应用本品表现出有一定疗效的瘤种有消化道肿瘤和头颈部肿瘤;在与化疗联合应用时,仅在肺癌表现出右能优于单独化疗的疗效。

相同临床基地组织进行的III期临床研究,主要针对非小细胞肺癌进行了与化疗联合应用的临床研究。该研究共完成了121例,其中试验组90例,对照组31例。按照初治和复治进行分层,结果,初治病例42:13例(试验组:对照组),取得疗效病例(CR+PR)试验组22例,对照组5例,经统计学处理,差异无统计学意义。复治病例48:18例,取得疗效病例试验组16例,对照组1例,差异有统计学意义(P=0.0474)。结果初步提示,在复治的非小细胞肺癌患者,化疗时联合应用本品,可能对患者带来一些益处;但由于临床研究病例数较少,其复治病例既往治疗情况复杂,未观察病人生存率等指标,因此尚无法对这种益处给予确切的结论。III期临床研究中,还针对消化道肿瘤、头颈部肿瘤、泌尿系统肿瘤、黑色素瘤淋巴瘤等进行了疗效观察,目前的结果尚不能提示本品与化疗联合使用可给上述瘤种患者带来益处。

本品的I、II、III期临床研究中,共有超过450例受试者接受了本品的治疗,试验中发现的主要不良反应表现为发热感冒样症状、注射局部疼痛、局部红肿硬结骨肌肉疼痛,发生率在80%左右。试验中共有6例受试者因不良反应退出研究(4例为发热,2例为化疗所致的严重骨髓抑制阿霉素所致心脏毒性)。

【适应症】本品与CAP化疗方案联合试用于经其他方法治疗无效或复发的晚期非小细胞肺癌患者。

【用法用量】仅可与CAP化疗方案使用。每支用2ml注射用水溶解,肌肉注射,每次400万U/M2,第1-7天及第11-17天每天用药一次,21天为一个疗程,可试用两个疗程。如无较明显效果,建议停止继续使用。

【不良反应】

在本品的临床研究中,先后共有约450例受试者接受了本品的治疗,试验中,本品短疗程应用的近期不良反应主要表现为发热、感冒样症状,注射局部疼痛、局部红肿硬结、骨肌肉疼痛,发生率在80%左右。4例受试者因发热不能耐受而中止治疗。出现上述不良反应时,可采取相应的对症治疗措施。

天然肿瘤坏死因子为多效应细胞因子(见上述药理作用),改构后其性质和特点又可能会发生较复杂的变化,由此可能对造血系统免疫系统神经系统等产生不良反应和长期后续效应,特别对某些肿瘤可能具有有潜在的促进作用,发及发生与自身免疫性相关的疾病等,因此对本品可能发生的远期和潜在不良反应需给予密切关注。

禁忌症

1、 对本品所含成分为敏者禁用。

2、 患有其他严重疾患不能耐受本品不良反应者禁用。

【注意事项】

1、 鉴于天然TNF对不同肿瘤细胞的作用不同(对于部分肿瘤细胞具有促进生长的作用),而本品与天然TNF具有结构和生物学功能相似性,所以为保证本品治疗效果及避免不奶后果(加速肿瘤进展),必须在述适应症范围内谨慎应用本品,不得随意扩大适应症。

2、 本品必须在三甲医院内并在有经验的临床医师指导下使用。

3、 过敏体质,特别是对类药品或生物制品有过敏史者慎用。

4、 由于本品的某些潜在不良反应尚无试验资料加以证实或排除,因此,在使用本品期间,应密切观察肝肾功能、血液系统、神经系统的变化,如发现异常,应及时停药。

5、 药瓶如有裂缝、破损者不能使用。药品溶解后应为透明液体,如有混浊、沉淀和不溶物等现象,则不能使用,药品溶解后应一次用完,不可多次使用。

【孕妇哺乳期限妇女】

动物试验结果显示,本品可使孕妇期大鼠的体重增长缓慢,但对胎鼠的成活率、体重和骨骼发育无明显影响。

由于缺乏本品在孕妇和哺乳期妇女使用的经验,因此除非在病情特别需要时,应避免使用

【儿童用药】由于缺乏本品在儿童使用的经验,因此除非在病情特别需要时,应避免使用。

【老年患者】

由于老年患者肝肾功能有所减退,而本品的药代动力学特点尚不明确,同时目前尚缺乏本品在老年患者使用的经验,因此,老年患者应慎用。

药物相互作用】尚不明确。

【规格】500万IU/瓶

【贮藏】2-8℃避光保存

【包装】2ml西林瓶装 1瓶/盒

【有效期】暂定2年

【批准文号】国药准字S20030065

【生产企业】上海赛达生物药业有限公司

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