褐黄病

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褐黄病(ochronosis)是由于机体缺乏尿黑酸氧化酶(homogentisate oxidase),使苯丙氨酸酪氨酸中间代谢产物(尿黑酸)不能进一步氧化分解,聚积于体内。使皮肤巩膜软骨颜色变暗,同时尿黑酸引起软骨和其他结缔组织色素沉着,出现脊柱和外周大关节的退行性关节炎。另一方面尿黑酸随尿液排出,在尿液中经碱化、氧化,使尿色变黑,所以又称黑酸尿(Alkaptonuria)症。

本病为一种罕见的遗传性疾病,少见。国外报道其患病率为每百万人口中有3~5例。由于尿黑酸容易沉积于软骨,使关节变性。而在临床上常出现关节病,故称为褐黄病性关节病。

目录

褐黄病的病因

(一)发病原因

本病为一种罕见的常染色体遗传疾病。其确切的常染色体变异还不清楚。

(二)发病机制

苯丙氨酸酪氨酸转化为乙酰乙酸代谢途径(图1),尿黑酸(HGA或2,5-二羟基苯乙酸)是该代谢途径中含有完整芳香环的最后一种化合物催化芳香环裂解的酶即尿黑酸氧化酶,正常时存在于肝、肾组织的可溶部分。这种酶对尿黑酸的分解具有高度的特异性,且肝肾以外的组织不含这种酶。本病患者,肝、肾中完全缺乏这种酶的活性,结果可造成尿黑酸不被分解为乙酰乙酸和延胡索酸,这样就需要通过其他代谢机制以处理尿黑酸。肾脏对尿黑酸的清除率很高,肾小管主动分泌尿黑酸,肾脏一旦将尿黑酸排出体外,它就会逐渐氧化而形成能引起尿变色的聚合物。目前对尿黑酸沉积于组织引起褐黄病的机制还不太明确。尿黑酸有沉积于皮肤软骨的倾向,在这些组织中可通过物理引力而结合这种物质。另外,尿黑酸的分解产物能不可逆性结合到结缔组织上,而形成可以引起色素沉着的聚合物。组织着色后质地脆弱,甚可能断裂,导致椎间盘关节产生退行性病变。另外,尿黑酸还可通过抑制赖氨酰羟化酶而直接作用于胶原合成。

病理:结缔组织和软骨变黑为本病的基本病理改变。尿黑酸可沉积于皮肤、角膜、软骨、肌腱韧带大血管内膜、心内膜甲状腺、肺及肾等脏器,使这些脏器组织变黑,累及软骨可导致软骨下骨剥脱。

褐黄病的症状

本病呈常染色体隐性遗传,通常于20~40岁出现症状。男女发病比例约2∶1。

哺乳动物及人类肝、肾含有多种酶能将食物中的苯丙氨酸酪氨酸逐步氧化为延胡索酸乙酰乙酸,这些氧化酶苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸转氨酶、对羟基丙酮酸氧化酶、尿黑酸氧化酶等,后者含有巯基,需要铁离子以及维生素保持铁呈还原型。当上述不同的酶缺陷时可能导致不同代谢底物增加,临床上表现各不相同。

1.褐黄病 酸尿症病人多需较长时间才表现出临床褐黄病。大部分病人在20~30岁时逐渐在指甲、耳软骨(主要位于耳轮与耳珠)部位出现褐色色素沉着,并可在肋软骨喉软骨气管软骨结膜甚至角膜上出现如煤黑色色素沉着。患者的汗液也可呈褐色,可将腋下腹股沟部位衣服染成褐黄色。

(1)关节病变:本病最严重的并发症是关节病变。与类风湿关节炎不同,本病主要侵犯脊柱和肩、髋等大关节,而及手、足小关节很少受累。男性病人发病早且较重,膝关节最常受累,并且损害程度也最重。脊柱病变也是本病最常见的骨关节损害,常表现为下背部僵硬和疼痛,病变最早发生于腰椎,随着病情的发展,可波及胸椎,使脊柱运动受阻,脊柱生理弯曲消失椎间盘突出和钙化也是本病特征性表现,典型病人呈前倾鸭子步态。病变膝关节受轻度外伤后,可引起关节腔积液滑膜液为非炎症性,主要含有单核细胞关节镜检可见滑膜黑染。关节腔积液消失后可逐渐发生关节挛缩

(2)皮损:是由于尿黑酸色素颗粒沉积于真皮和汗腺内所引起。多呈褐色分布于鼻尖、耳和肋骨-软骨交界处,也可呈蝶形分布于鼻梁和面颊部。腋窝和会阴部是富有汗腺的部位,常呈暗褐色或蓝黑色,可使贴近这些部位的衣服染成褐色。偶尔指甲也可呈蓝灰色。病程后期常伴耳廓僵硬和钙化。褐黄色的色素沉着有时可发生于眼外组织,如巩膜、结膜和角膜。巩膜呈褐色,通常仅限于睑裂的暴露部位。

(3)其他:部分病人可有心脏瓣膜病变,主要为主动脉瓣狭窄。病程较长的男性病人可发生慢性前列腺炎,系尿黑酸在前列腺的碱性分泌物中形成结石所造成。少数病人可发生多孔的黑色肾结石

2.酸尿症关节炎 由于尿黑酸等代谢底物堆聚于关节囊滑囊中,可引起关节面的破坏,早期症状为膝、髋、肩等关节疼痛,活动受限。晚期可累及脊柱。但手、腕、肘、踝、足关节较少受累。关节可有红肿渗液,滑液为非炎症性,并有较多焦磷酸盐、钙盐沉积。

3.尿液变化 典型尿黑酸尿患者的尿液呈黑色,或尿放置一段时间后,先从表面变黑,逐渐全部尿转变为暗棕色。

黑色尿、皮肤典型的色素沉着及脊椎、肩和膝等大关节特征性X线表现,构成褐黄病的三大特点,据此可做出诊断。有条件时可做血、尿的尿黑酸特殊检查。

褐黄病的诊断

褐黄病的检查化验

尿黑酸检查:尿液静置后或碱化后变黑,加斑氏试剂变棕色。

1.X线检查

(1)脊柱改变:胸椎显著后突,腰椎过度弯曲。脊椎骨质疏松,晚期椎体边缘有骨刺形成椎间盘有广泛退行性变,并出现层状钙化,有特殊的扁薄椭圆形密度增加的双重横行钙化影,相互平行,中间隔有一个透亮层。椎间盘受累范围广泛,尤以腰椎处为明显。椎间隙明显变窄。

(2)肩及膝关节均可发生退行性变,肌腱韧带可有钙化,骶髂关节变窄,有关节下骨硬化耻骨联合软骨也出现钙化,软骨下有骨质侵蚀。附着于股骨头髋臼、大粗隆、小粗隆、坐骨结节的肌腱和关节周围软组织,也可发生钙化。

2.尿黑酸的特殊检查 可用分光光度计测定尿黑酸,也可用特殊酶测定血、尿内尿黑酸含量。

褐黄病的鉴别诊断

在鉴别诊断方面,应排除引起尿变黑的其他原因,如血卟啉病肌球蛋白尿胆红素尿血尿。根据这些疾病的临床特征和有关实验室检查,与褐黄病区分并不困难。长期服用米帕林(阿的平),可引起褐黄病样色素沉着,临床上应注意不要把这种医源性色素沉着与褐黄病相混淆。多次应用苯酚(石炭酸)治疗皮肤溃疡,也可引起黄色色素沉着,应注意鉴别。

褐黄病的并发症

病变膝关节受轻度外伤后,可引起关节腔积液滑膜液为非炎症性,主要含有单核细胞关节镜检可见滑膜黑染。关节腔积液消失后可逐渐发生关节挛缩。部分病人可有心脏瓣膜病变,主要为主动脉瓣狭窄。男性病人可发生慢性前列腺炎

褐黄病的预防和治疗方法

预防: 避免近亲结婚,进行婚前咨询检查,生育咨询与检查。早发现,早诊断,早治疗。

褐黄病的中医治疗

可试用六味地黄丸桂附地黄丸

褐黄病的西医治疗

本病尚无有效疗法,限制饮食中苯丙氨酸酪氨酸摄入量以减轻尿黑酸尿症是不现实的。长期服用维生素C 可抑制尿黑酸的氧化和聚合,对缓解临床关节症状可能有一定意义。对于关节病变的治疗,主要是适当的休息和理疗,必要时给予止痛药物。已发生关节畸形者,可酌情手术矫形。

褐黄病的护理

避免近亲结婚,进行婚前咨询检查,生育咨询与检查。早发现,早诊断,早治疗。

褐黄病吃什么好?

1、患者不宜吃的食物

1)不宜吃过多含有较多苯丙氨酸酪氨酸食物,如天然蛋白质马铃薯红薯等。这些食物能使尿中尿黑酸水平降低;大剂量维生素C能抑制尿黑酸色素与结缔组织的结合,对抗其对软骨细胞生长的抑制作用和防止形态变形退行性改变。

2) 一些含vitaminc丰富的食物应慎用,如樱桃、番石榴、柿子、橘子、芥蓝菜花,vitaminc因妨碍黑尿酸的氧化和凝聚有诱发褐黄病的作用应禁止使用。

资料仅供参考,具体请询问医生

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