药理学/钙、钙通道与钙拮抗药的分类

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钙拮抗药(calcium antagonists)是一类阻滞Ca2+细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物,又称钙通道阻滞药。第一个钙拮抗药维拉帕米对心有负性肌力和负性频率作用,早期曾被认为是β受体阻断药。1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅,其作用与脱钙的情况相同,认为其机制是阻滞或减少Ca2+向细胞的内流,并首次提出钙拮抗药名称。

钙拮抗药是发展迅速的一类药物,包含许多化学结构各异的化合物,已广泛用于治疗心律失常高血压心绞痛疾病

第一节 钙、钙通道与钙拮抗药的分类

一、钙离子的生理意义

钙是体内重要的阳离子之一,具有多项生理作用,早年知钙是心搏动、血液凝固所必需,现知钙还参与许多生理、生化反应,包括神经细胞兴奋性递质释放,肌肉收缩,腺体分泌,细胞运动等(表21-1)。

表21-1 Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应

组织细胞 细胞过程 钙拮抗药的效应
窦房结房室结 除极 抑窦房结起搏、抑房室结传导
心脏工作肌 除极、收缩 抑制动作电位2相、降低收缩性
动脉(冠状、肺、外周) 收缩 降低外周阻力、解冠脉痉缩、降肺动脉阻力
静脉 收缩 减少静脉回流
支气管胃肠道、泌尿道及子宫平滑肌 收缩 缓解哮喘食管痉缩、胆绞痛痛经、解输尿管膀胱疼痛
胰腺脑垂体肾上腺髓质 分泌 减少胰岛素垂体激素儿茶酚胺的分泌
唾液腺泪腺、胃粘膜 分泌 减少唾液、泪、胃泌素的分泌
肥大细胞 组胺释放 抑制脱颗粒
多形核白细胞 运动、释溶酶体 抑制中性白细胞的激活
血小板 聚集、收缩、胞排 抑制血小板的激活
神经细胞 递质释放 减少递质释放

二、钙通道的类型与分子结构

钙通道是细胞膜蛋白质小孔,Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内,其他离子通透率甚低。当膜电位接近—40mV时,钙通道开放率明显增加,单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+

1.根据激活方式的不同,钙通道主要分两类,即电压门控性(voltage-gated)和配体门控性(ligand-gated)钙通道。钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。电压门控性钙通道中,根据电导值、动力学特性等的不同,又分为几种亚型,现知有L、T、N、P型。L型(long-lasting)开放时间久,约10~20ms,表现为持续长时钙内流,电导值25pS,激活电位-10mV,失活电位-60~-10mV ,衰变时间>500ms。T型(transient)的开放时间短暂,引起瞬间短小Ca2+电流,电导值9pS,激活电位-70mV,失活电位-100~-60mV,衰变时间20~50ms。N型(neither L nor T)见于神经元中,调节神经递质释放,电导值13pS,激活电位-10mV,失活电位-100~-40mV,衰变时间50~80 ms。P型最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现,故名,电导值随条件不同变动在9~19pS之间,激活电位-50mV,失活极慢,t1/2约1s。随着研究深入,可能会有新的亚型被发现。

2.对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道,现知它由5个亚单位所组成,即α1(175kD),α2(143kD),β(54kD),γ(30kD),δ(27kD)。其中,α1与β亚单位胞内侧有磷酸化部位,α2.γ.δ亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图21-1。

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图21-1 钙通道各亚单位位置示意图

 P磷酸化部位 Ψ糖基化部位

α1亚单位是主要功能单位,它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体(结合位点)也在α1上。α1亚单位有4个重复结构域,每域含6个跨膜α-螺旋片段,分别称S1,S2,…S5,S6,都是疏水性的。S4含5~6个带正电荷精氨酸,对膜电位的变化极为敏感,是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca2+通透,其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等二氢吡啶类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧,另也结合于Ⅳ域S6及其胞外侧,所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧,维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上,所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后,引起通道蛋白质构象变化,终而阻滞Ca2+向细胞的内流。

三.钙拮抗药的分类

钙拮抗药品种繁多,为了便于临床选用,世界卫生组织WHO)曾于1987年布钙拮抗药的分类,先按药对钙通道的选择性分为两类;再按药对心血管系的作用,将药分为6类。

(一)选择性钙拮抗药

1.苯烷胺类,维拉帕米、加洛帕米

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图21-2 钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点

2.二氢吡啶类,硝苯地平、尼莫地平尼群地平氨氯地平等。

3.地尔硫类,地尔硫 。

(二)非选择性钙拮抗药

1.氟桂嗪类,氟桂嗪、桂利嗪等。

2.普尼拉明类,普尼拉明等。

3.其他类,哌克昔林等。

 
32 钙拮抗药 | 钙拮抗药的作用与临床应用 32
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