医学遗传学/膜蛋白病

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医学遗传学基础

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细胞膜是物质、能量、信息总的传递和变换的场所,具有广泛的生理功能,其中有许多功能是与膜蛋白息息相关的。按其功能可分为下列几类。

1.膜骨架蛋白病 红细胞为例。红细胞膜是由双层脂质组成,外层主要为胆碱磷脂,内层主要为氨基磷脂,横跨双脂层及双脂层下有多种蛋白质*,横跨双脂层的蛋白质称为整合膜蛋白或跨膜蛋白(transmembrane proteins)(图4-17),其中有:①血型糖蛋白A、B、C(glycophorin,GP-A,B、C),有抗原受体功能;②蛋白3为主要的阴离子转运蛋白,作为运输渠道。

红细胞膜的结构示意图


图4-17 红细胞膜的结构示意图

脂质内层与胞质接触部份的蛋白质称外周膜蛋白(peripheral membrane protein),其中有:①膜收缩蛋白(spectrin,Sp)是主要成分,由两种肽链组成,即α-Sp(240kd)与β-Sp(220kd)形成的二聚体(异常二聚体,heterodimer);②膜动蛋白(actin,蛋白5),呈短丝状,连接Sp的四聚体;③蛋白4.1其功能为促进Sp与膜动蛋白结合,并与GP-C连接,亦即将Sp固定在膜上;④蛋白4.2,它与阴离子通道、锚蛋白及蛋白4.1结合;⑤蛋白4.9,与Sp-Sp四聚体结合,再与Sp和蛋白4.1结合,构成红细胞膜骨架(membrane skeleton)的主体(图4-17);⑥锚蛋白(ankyrin,蛋白2.1),其作用似乎是连接β-Sp与蛋白3,使膜骨架蛋白固定在脂质内层,起“锚”的作用。其它尚有一些膜蛋白,其作用在探讨中。膜骨架的形成是维持红细胞双凹形结构、膜的可变形性和完整性的基础。基因突变导致这些膜蛋白结构和功能的改变,是一类遗传性溶血性贫血的根本原因。

(1)球形细胞增多平:球形细胞增多症(spherocytosis)是以球形红细胞增多为特点的溶血性疾病。患者呈慢性中度贫血黄疸脾大,大多数红细胞呈球形,脆性明显增高。本病多数呈常染色体显性遗传。从分子水平看,有遗传异质性,有Sp轻至中度缺乏、锚蛋白缺乏、蛋白4.2缺乏等病因。

(2)椭圆形细胞增多症:正常外周血中有1%-14%的椭圆形红细胞,而遗传性椭圆形红细胞增多症时,可增至50%-90%,出现溶血、贫血、黄疸、脾大等症状,红细胞脆性增高。多呈常染色体不完全显性遗传,其遗传基础也有异质性,可因Sp二聚体结合障碍、蛋白4.1异常或糖蛋白缺乏引起。

(3)热异形细胞增多症:热异形细胞增多症(pyropoikilocytosis,HPP)的特点是外周血红细胞对热不稳定,在加温至46℃时即出现异红细胞乃至红细胞碎片(正常要49℃才出现)。患者表现严重溶血。呈常染色体隐性遗传。Sp严重缺乏是本病的基本原因。

目前发现的几十种膜蛋白基因突变与上述疾病有关,但某种突变与这三种疾病间并没有发现必然的联系,但Sp突变仍占多数。

2.膜转运蛋白病 有些物质(如氨基酸葡萄糖)通过细胞膜需要借助于分子导体(膜蛋白)进行易化扩散(faciliteddiffusion)。基因突变可导致膜蛋白质或量的改变,影响某些物质通过细胞膜的转运,由此产生的一类疾病称为转运病(transport disease)。例如胱氨酸尿症就是由于肾近曲小管和胃肠上皮细胞不能转运胱、赖、精和鸟氨酸4种氨基酸。其中特别是胱氨酸解度低,在尿中浓度超过30mg%时,即易产生胱氨酸结石。因此,尿路结石感染绞痛是本病的主要临床表现。目前已知的转运病有十多种。

3.肌膜蛋白病 肌膜蛋白病以附着于肌膜(sarcolemma)上的抗肌萎缩蛋白(dystrophin,又称肌营养不良蛋白)遗传缺陷为代表的假肥大型肌营养不良症(又称Duchenne型肌营养不良症,DMD)和表现较累的良性假肥大型肌营养不良症(又称Becker型肌营养不良症,BMD)加以讨论。

DMD是一种严重致残致死性X连锁隐性遗传病发病率约为1/3500活男婴。其临床表现以肌肉的进行性萎缩无力为特征。患者多在3-5岁发病,肌肉无力,走路困难呈鸭步,大部部分患者有腓肠肌假性肥大现象和不同程度的心肌损害,约30%伴有智力障碍肌纤维萎缩变性,被脂肪及结缔组织替代。血清磷酸肌酸激酶等活性升高。多在12岁左右便不能行走,一般在20岁前死亡。BMD患者病情较轻,临床表现与DMD相似,在5-25岁发病,病程发展较缓慢,存活期较长,有活至63岁者。现在已证实DMD和BMD是同一基因发生不同突变的后果。

人群中DMD病例约2/3有家族史,呈X连锁隐性遗传,有约1/3病例为散发,是由基因新突变造成。DMD基因定位在Xp21,全长约2300kb,为迄今人类认识的最大基因。此基因至少含有79个外显子内含子长度差异很大,可从1kb-180kb。cDNA全长13,974bp,编码3685个氨基酸,分子量为427kd。根据电脑提示该基因产物为一棒状结构的细胞骨架蛋白,可分为4个功能区(图4-18)。

DMD基因及其编码蛋白质的结构示意图


图4-18 DMD基因及其编码蛋白质的结构示意图

目前已知的DMD基因突变主要为缺失型,约占病例的50%-60%;重复(duplication)次之,约占6%,有两个缺失热区:即5’端的第4-21外显子(占缺失的20%);另一为第45-52外显子(占54%-60%)。内含子44约160-180kb,断裂频率最高,缺失导致移码突变者,多数会引起DMD,未导致移码者多为BMD。无论缺失或重复,都有可能使突变区域的两个残端形成连接片段,这对于家系分析、携带者检出及产前基因诊断都极有意义。

DMD基因上还存在一些短串联重复顺序(short tandem repeats,STR),已知有13个STR。DMD的STR多表现为两个核苷酸亚单元的串联重复,如CA串联(Ca repeats)。重复频数在不同个体差异很大,杂合子频率达25%-93%,为非缺失型DMD的产前诊断、携带者检出提供了一种有效的遗传标记

目前尚无有效疗法,唯一有效的预防途径是对高风险胎儿进行产前诊断(参阅第十三章)。

参看

32 免疫缺陷病 | 凝血及抗凝血因子缺乏症 32
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