临床生物化学/遗传性脂蛋白代谢异常

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(一)ApoAⅠ异常症

Assmann分析近两万人,发现每500人中有1例ApoAⅠ结构基因杂合子出现,比野生型多一个或少一个正电荷或负电荷。大多数变异无明显血脂的变化。仅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失,引起轻度的TG升高。ApoAⅠ的Milano变异体(173Arg→Cys)血浆中HDL有所降低,然而冠心病发病率未见增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排导致的变异可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏症,用EcroⅠ限制性内切酶分析ApoAⅠ基因,发现家族性早发性冠心病患者都出现6.5kb片段纯合子,正常人为13kb纯合子,其杂合子为13kb/6.5kb,推测纯合子6.5kb与动脉粥样硬化发病有关。

ApoAⅠ与ApoCⅢ缺陷者表现为血HDL水平降低,易出现早期动脉粥样硬化。有报道ApoAⅠ减少会导致LCAT活性降低,使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置换发生障碍,从而在体内蓄积。

(二)ApoB异常症

ApoB缺陷将出现无β-脂蛋白血症或低β-脂蛋白血症。无β-脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病,称为Bassen-Kornzeig综合征,有脂肪吸收障碍(脂肪泻)、红细胞变形(棘状红细胞症)和运动失调症状

低β-脂蛋白血症为显性遗传病,杂合子者血中LDL浓度低,与无β-脂蛋白血症有区别。经三个家族分析,患者肠粘膜细胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100,即ApoB48外显子以外的ApoB100外显子领区异常,由于LDL受体领域附近的点突变(Arg3500→Glu),使LDL受体结合能力降低。

ApoB100羧基端是其与LDL受体的结合区,有下列依据证明这一推测:①观察到30种单克隆抗体能与LDL受体结合的肽链区域结合,即ApoB100的2980-3780一段可被阻止,其他单克隆抗体无阻止作用;②缩短的ApoB异构体缺乏羧基端,则不能与LDL受体结合;③羧基端有三个区域可与肝素结合,该区域含有几簇带正电荷的氨基酸残基,其中之一的序列与ApoE区域的序列有同源性,这一区域称为ApoE区,已证实这一区域可与LDL受体结合,其序列为3359-3367氨基酸残基位置,带正电荷的氨基酸簇相当保守;④经化学修饰的带正电荷的ApoB100不能与HDL受体结合;⑤若ApoB100分子中Arg→Gln3500,LDL分子不能与LDL受体结合,导致高脂蛋白血症,如Innerarity的家族性高脂蛋白血症

ApoB100的cDNA中某一核苷酸的变异或缺失,均可引起家族性低β-脂蛋白血症,迄今已发现有25种之多,血浆LDL浓度降低,杂合子患者血浆中ApoB和LDL浓度为正常的1/4-1/2。一般无症状,纯合子则更为严重,包括脂肪吸收不良、棘型红细胞、视网膜色素沉着和神经肌肉退变。

ApoB100在血浆脂蛋白中分子量最大,氨基酸链最长,因此在合成蛋白质和形成脂蛋白的过程中,任何部位或环节均可能发生变异,可想而知,今后发现的ApoB100的变异会更多。

(三)ApoCⅡ异常症(遗传变异)

ApoCⅡ缺陷导致LPL活性降低。因为ApoCⅡ是LPL发挥催化作用不可缺少的辅因子。ApoCⅡ异常会出现高TG血症,高CM血症,发病率约1/10万。现已有ApoCⅡ有多种变异体的报道。

(四)ApoE异常症

ApoE是LDL受体的配体,其表型不同,与LDL受体结合的能力也不同,E4和E3几乎相同,E2几乎无结合功能。E2纯合子因为第158氨基酸残基突变,CM残粒或β-VLDL滞留导致高Ch、TG血症,高脂蛋白血症,易出现早期动脉粥样硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血症,ε2基因纯合子人群分布频率为1%,家族性Ⅲ型高脂血症发病率为10000人有2-3人。究其病因,ApoE2纯合子遗传缺陷因素是主要的,然而还有环境及生理性因素等的影响,如甲状腺功能亢进肿瘤以及家族性复合型高脂蛋白血症等。

(五)LDL受体异常

LDL受体异常导致FH发生,属显性遗传,遗传频率约1/500。杂合子的高LDL血症易导致动脉粥样硬化。FH的LDL受体基因变异和LDL受体合成的过程中均可出现异常,将其分为四类:①单元1异常是因为mRNA转录障碍导致总体蛋白性质改变,生物学活性降低;②单元2异常是分子量为12万的受体前驱体异常,从小胞体高尔基复合体运送障碍,ER潴留,与单元2相同,富含Cys领域阅读框的缺失(in-framedeletion)存在;③单元3变异,细胞表面的分子量160ku的成熟受体数量显著减少,使LDL受体结合能力下降;④单元4变异为受体不能局部化,使LDL无法结合而进入细胞内。这几种变化均与lDL受体结构有关。

(六)LPL与HTGL异常症

LPL与ApoCⅡ异常同样都是出现高CM血症,而血中VLDL并不升高,常伴有胰腺炎产生。

HTGL缺乏,有与Ⅲ型高脂血症类似的症状,CM残粒滞留。

(七)LCAT异常症

LCAT缺乏者,HDL中CE比例增加,使HDL处于新生未成熟圆盘状态,相反LDL的CE减少,TG增多。有角膜混浊、肾损害溶血性贫血等症状,鱼眼病就是LCAT基因突变,使Cys替代Arg引起LCAT活性降低,致使HDL结构变化,并使血浆中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL浓度只有正常人的20%。

(八)CETP异常症

CETP缺陷者或者活性受到强烈抑制则呈现高HDL血症,血浆LDL浓度降低,同时还有可能出现动脉粥样硬化症。

三、继发性高脂蛋白血症

某些原发性疾病在发病过程中导致脂质代谢紊乱,进而出现高脂蛋白血症,称为继发性高脂蛋白血症,引起继发性高脂血症或高脂蛋白血症的病因是多方面的,如糖尿病肾病及某些内分泌紊乱等疾患。

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