临床生物化学/脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化

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正常的动脉壁内有内、中和外三层结构,内膜由单层内皮细胞及狭窄的内皮下层构成。内皮下层含胶原纤维弹性纤维基质等成分,幼年时期,内皮下层内几乎无平滑肌细胞,随年龄增长,平滑肌细胞以缓慢恒定的速度在内膜下堆积;中膜主要是平滑肌细胞;外膜纤维母细胞和平滑肌细胞

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)主要损伤动脉内壁膜,严重累及中膜是动脉管壁胆固醇酯大量堆积成粥样硬化斑块,使血管纤维化增厚和狭窄的一种病理改变。主要侵犯大动脉和中等动脉,如主动脉冠状动脉脑动脉,导致某些脏器的局部组织供血不足,常出现心脑血管疾患,甚至有致命性损害。凡能增加动脉壁内Ch内流和沉积的脂蛋白如LDL、β-VLDL、OXLDL等,是致动脉粥样硬化的因素;凡能促进胆固醇从血管壁外运的脂蛋白如HDL、X-HDL,则具有抗动脉粥样硬化性作用,称之为抗动脉粥样硬化性因素。

有关动脉粥样硬化的发病机制,人们已研究了几个世纪。虽已从细胞水平深入到分子水平,取得一定的进展,尚还有许多问题没能解决,难题成堆。因为这是一种多因素导致的疾病,其发病机制极为复杂。诸如血管内皮细胞的功能变化、损害、剥离、外加血浆成分以巨噬细胞浸润、内膜层平滑肌细胞增殖过程等,这一连串的血管内皮细胞的损害与功能障碍,均与动脉粥样硬化症的发生有密切关系。目前认为其基本过程如图4-11所示。多种原因使血管内皮细胞损害,单核细胞粘附其上侵入内膜,并分化成巨噬细胞,与此同时,血小板也粘附着并分泌多种因子,使血管壁中膜平滑肌细胞游走进入内膜,巨噬细胞泡沫化,进一步使其游走进入内膜的平滑肌细胞增殖,形成粥样硬化斑块,见图4-11。

动脉粥样硬化发生机制假说


图4-11 动脉粥样硬化发生机制假说

动脉粥样硬化的动脉壁细胞内和细胞之间有大量的胆固醇酯堆积,即粥样硬化斑块中堆积有大量胆固醇。斑块中胆固醇主要来自血浆脂蛋白,在探讨AS的发病机制中必须探讨脂蛋白如何将胆固醇送入到动脉壁的细胞内,何种类型细胞与胆固醇在动脉壁内堆积有关。目前所知,动脉粥样硬化形成过程中有诸多因素参与,主要有三方面:第一是细胞因素,有血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、血液中单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等;第二是代谢物因素,有作用于平滑肌的增殖因子、游走因子、脂蛋白受体凝血纤溶因子、血小板因子等;第三是物理学因素,如剪切应力(shearstres)等,与AS有关的脂蛋白因素有HDL、VLDL、CM、LDL、OX-LDL、LDLR、LPL、LP(a)等。

一、低密度脂蛋白与动脉粥样硬化

LDL经化学修饰成氧化LDL或被醋酸乙酰化成乙酰LDL,在代谢过程中,损伤血管壁内皮细胞,使管壁通透性增加,并刺激单核细胞游走进入管壁,形成巨噬细胞并泡沫化。化学修饰的LDL使其内ApoB100蛋白变性,经清道夫受体无限制地被巨噬细胞摄取而形成泡沫细胞,并停留在血管壁内,沉积大量的Ch,特别是ChE,致使动脉壁粥样硬化斑块形成。

二、脂蛋白脂肪酶与动脉粥样硬化

LPL与AS有关,常见有LPL活性增加者可预防动脉硬化性血管变化。但是LPL活性加强还有不利的一面,从CM和VLDL看是致动脉粥样硬化因素的立场考虑,血管壁的LPL使含TG的CM和VLDL的水解后,自身变成残粒,不仅被血管壁摄取,其水解产物脂肪酸又增加了Ch的溶解度,加快Ch进入血管壁的速度,促进动脉管壁的粥样斑块形成。

三、过氧化脂质与动脉粥样硬化

循环血液中过氧化脂质导致管壁损害引起AS是目前较为肯定的事实。利用TBA(thiobarbituricacid)法测定到血浆中有过氧化脂质存在,加入铜离子后,VLDL特别是LDL易被氧化,实验也表明AS的血管壁有氧化LDL存在。利用高效液相色谱法(HPLC)法与化学发光法测定出AS者,血浆有3nmol/L左右的过氧化脂肪酸及胆固醇酯羟自由基。也有学者认为,氧化LDL在血流中作用于血管壁的可能性很小,因为氧化LDL代谢速度非常快,很易被肝脏处理,几乎很少在血管内停留。

四、脂蛋白(a)与动脉粥样硬化

LP(a)与AS的心脏疾患有关,是促进AS的独立危险因子。Apo(a)与plasminogen(血纤维蛋白溶酶原)有相同的性质,二者竞争性抑制与内皮细胞表面结合,有助于血栓的形成。心肌梗死患者用血栓溶解疗法治疗有一定效果,溶解能力强弱与血浆LP(a)含量有关,若LP(a)与管壁表面t-PA结合,其结果是plasminogen活化受到抑制。

引起AS的起始因子(initiatingtactor)是什么?Ross,Glomseer提出的损害反应学说认为血小板凝集能力亢进,引起血管壁损害是其起始因子。其后又有学者提出起始因子是使血管内皮细胞层下发生完整的剥脱,并以泡沫细胞为主,外加平滑肌细胞的浸入,使单核细胞在循环血液中发生。Goldstoin提出变性LDL经巨噬细胞清道夫受体结合形成AS,为AS早期起始因子。最近又提出氧化LDL是早期AS的起始,即OXLDL学说;又认为LDL的磷脂经氧化产生溶血卵磷脂,成为循环中单核细胞的趋化物(chemoat-tratant),起主要作用。

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