病理学/染色体病

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染色体病是由于染色体数目或结构异常而发生的疾病。染色体数目异常比结构异常更为常见。

1.数目性染色体畸变 染色体的数目异常可表现为非整倍体(aneuploid),即其数目并非单倍体(haploid)的整倍数,在数目上出现多或少于整倍体,如45或47条 染色体。还可表现为多倍体(polyploid),即染色体数目整倍多于单倍体,如三倍体(triploid)69条,四倍体 (tetraploid)92条。常见的非整倍体患者是某对染色体不是2条而出现3条,称为三体综合征(trisomic syndrome)。如果某对染色体缺少1条,则称为单体综合征(monosomic syndrome)。多倍体患者很少见,可见于肿瘤细胞流产胎儿

染色体数目异常几乎全是减数分裂不分离(non disjunction)或分裂后期迟延(anaphase lag)的结果。在第一或第二次减数分裂时期,由于两条同源染色体未能分开,而造成子代细胞染色体数目或多或少。

2.结构性染色体畸变 这种畸变是在细胞分裂过程中曾有染色体断裂所致。常见的结构异常有缺失、环状染色体易位、重复、倒位和等臂染色体(图6-1)。

(1)缺失:指染色体丢失一段。即染色体一处断裂,其无着丝粒的一端常丢失,成为末端缺失;染色体两处断裂,可造成中间段的丢失,为中间缺失。由于遗传基因随染色体断片而丢失,可造成该个体患严重的多发缺陷。

(2)环状染色体:一条染色体的两端发生断裂,两侧末端片段丢失,断端相互连接形成环状染色体。

(3) 易位:当两条非同源染色体同时发生断裂时,断落片段由一条染色体移至另一条染色体的断端上,形成易位染色体。易位可以是平衡性的,也可以是不平衡性的。在 易位发生过程中,可造成染色体的点缺失,基因断裂损伤或位置效应,由此产生表型异常,此种称为不平衡易位(unbalanced translocation)。没有遗传物质的得失者,表型正常,称为平衡性易位(balanced translocation)。这两种易位很难从常规染色体检查中区分。

(4)重复:是指一条染色体的断片移至同源染色体的相应部位上,造成该同源染色体此段重复。

(5)倒位;是指一条染色体两处断裂,中间的片段倒转180°后,再与两断端连接起来,形成倒位,这种倒位可以发生在两臂间,也可发生在臂内。

(6)等臂染色体:是着丝粒分裂异常所致。正常应是纵裂分开,如果横裂分开,短臂与短臂,或长臂与长臂相接,各形成等臂染色体。

人类染色体几种结构畸变的模式图


图6-1 人类染色体几种结构畸变的模式图

由 上可见,染色体断裂是结构重排、结构异常的重要前提。没有先发生断裂,就没有结构的异常。断裂本是常见的生理现象,减数分裂或有丝分裂中均可发生。用姊妹 染色单体交换检查方法可查出。尽管断裂经常发生,但显然大部分断裂可“自愈”。而不引起可查觉的染色体结构变化。因此,断裂后所致染色体的结构畸变的具体 原因和机制尚不很清楚。但已了解到有一些因素可引起断裂增加,如射线照射、病毒感染、药物和环境因素等。几种称为染色体断裂综合征(chromosome breakage syndrome)的疾病,如毛细血管扩张共济失调症(ataxia teleangiectatica)、Bloom综合征、着色性干皮症(xeroderma pigmentosa)和Fanconi贫血等,病人的染色体裂隙和断裂发生率增高。

3.几种染色体病举例

(1)Down 综合征:是最常见的常染色体病,其染色体异常在21三体,主要核型为三体型,少数为易位型或嵌合型。表型特征有智力低下、伸舌、鼻梁低平、眼裂上斜、小 耳、小颌、枕平、内眦敖皮、颈短及肌张力减低等,常伴有先天性心脏发育缺陷。患者急性淋巴性和粒细胞性白血病的发生率增高。发病率随母龄增长而增高(图 6-2)。

三体核型与正常核型比较


图6-2 21三体核型与正常核型比较

上图 21三体(Down)综合征下图 正常核型

(2)Edwards综合征:染色体异常为18三体。表型特征有智力低下、小头、前额窄、枕部突、小颌且张口范围小,腭弓高窄、低位耳肾畸形(图6-3)、肌张力增高及手紧握等(图6-4)。

三体(Edwards)综合征的畸形肾


图6-3 18三体(Edwards)综合征的畸形肾

图示马蹄状融合肾及额外输尿管

(Edwards)综合征的肌张力增高


图6-4 (Edwards)综合征的肌张力增高

图示手紧握及特殊拳方式

(3)Patau 综合征:染色体异常为13三体。表型特征中有中枢神经系统发育缺陷,呈前脑无裂畸形(holoprosencephaly)(图6-5)。前额小呈斜坡 样,头皮后顶部常有缺损。视网膜发育不良,切片镜下观察可见菊形团形成。严重智力低下唇裂腭裂、多指等。中性粒细胞核上有过多的突起。

三体(Patau)综合征脑畸形


图6-5 13三体(Patau)综合征脑畸形

图示前脑无裂

(4)猫叫综合征(cri du chat syndrome):染色体异常为5号染色体短臂部分或全部缺失。表型特征有:婴儿时期哭声似猫叫,因而得名,可有喉器小和会厌小等喉部发育异常。严重智力低下,小头、圆形脸、眼距宽、眼裂下斜、耳位低、内眦赘皮等。

(5)Turner 综合征:这是唯一已知的性染色体单体病(sex chromosome monosomy)。也称先天性卵巢发育不全症。典型核型是45,X。表型特征有:身材矮小,颈蹼及指、趾背部浮肿,为胎儿期淋巴 水肿的残迹。后发际低、盾状胸、肘外翻卵巢发育不全、原发闭经,性器官幼稚型(图6-6)。

Turner综合征的一种核型 46,X,r(X)


图6-6 Turner综合征的一种核型 46,X,r(X)

由于一条X染色体呈环形,末端片段有丢失,影响卵巢发育

(6)Klinefelter综合征:又称先天性睾丸发育不全症。典型的核型是47,XXY。表型特征有睾丸发育不全。身材修长,乃足跟至趾骨间的距离增长所致。男子乳腺发育阴毛呈女性型分布,阴茎睾丸均小。严重者伴有智力迟钝隐睾尿道下裂等(图6-7)。

Klinefelter综合征的核型47,XXY


图6-7 Klinefelter综合征的核型47,XXY

由于增加一条X染色体,影响睾丸发育

染 色体核型分析时,有时可见到一个患者有两种不同的核型。如果这两种不同核型的细胞起源于单一合子(zygote),则这种由两种或两种以上细胞组成的个体 称为嵌合体(mosaicism)。起源于一个以上的合子时,称为异源嵌合体(chimera)。如Klinefelter综合征常可见 46,XX/47,XXX/48,XXXY等嵌合体。Dwn综合征也可见46,XY(XX)/47,XY(XX),+21的嵌合体。异常核型细胞所占比例 少者症状较轻。

参考

32 遗传病 | 单基因遗传病 32
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