甲壳胺

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甲壳胺作为药用辅料的应用进展

1前言

甲壳胺是由氨基葡糖乙酰氨基葡糖聚合物组成的多糖,它可由甲壳中的甲壳素部分脱乙酰化而得到。它也在某些微生物和酵母菌中天然存在。甲壳胺一词系指一系列具有不同分子量(50 kDa~2000 kDa)、粘度和脱乙酰度(40%~98%)的甲壳胺聚合物。甲壳胺不溶于中性和碱性溶液,但可与无机酸和有机酸如谷氨酸盐酸乳酸醋酸形成盐。聚合物的氨基被质子化,产生的可溶性多糖带有正电荷。最常用的甲壳胺盐是谷氨酸盐和盐酸盐。

甲壳胺盐可溶于水中,溶解度取决于脱乙酰度和pH值。较低脱乙酰度(40%)的甲壳胺可溶于pH高达9的溶液,而脱乙酰度大约85%的只能溶于pH6.5以下的溶液。溶液中加入盐可显著影响甲壳胺的溶解度。离子强度越高,溶液度越低。甲壳胺溶液的粘度随甲壳胺浓度的增加而增加,温度升高粘度降低。粘度也随甲壳胺脱乙酰度的增大而增加,这是因为高、低脱乙酰度的甲壳胺具有不同的分子构象。高脱乙酰度的甲壳胺分子高度电离,具有一个更灵活的链状伸展构象。而低脱乙酰度的甲壳胺分子,由于低电离度,具有条状或卷曲状构象。

2甲壳胺在制药工业上的用途

2.1片剂

甲壳胺作为粉末直接压片的辅料,具有极其优良的特性。常用辅料(甘露醇乳糖淀粉)中加入甲壳胺可降低休止角而改善混合粉末的流动性。将甲壳胺与乳糖、盐酸心得安混合直接压片,溶出试验结果表明属零级释放。甲壳胺如果以高于5%的浓度加入片剂中,作为崩解剂,效果优于玉米淀粉和微晶纤维素。甲壳胺的崩解效果取决于结晶度、脱乙酰度、分子量和粒子大小。Upadrashta等发现甲壳胺还是一个优良的片剂粘合剂,与其它辅料相比较,粘合效果排列顺序如下:羟丙甲基纤维素>甲壳胺>甲基纤维素>羧甲基纤维素钠。甲壳胺的另一个优点是它有可能用于易产生溃疡的药物如阿司匹林的给药。事实上,多糖在低pH形成凝胶特性以及它的抗酸和抗溃疡性,使这一聚合物可预防某些活性化合物对胃的刺激性。Kawashima等制备了含有甲壳胺的阿司匹林片剂,甲壳胺的存在使阿司匹林缓慢释放,减少了阿司匹林最常见的副作用——胃刺激性。Acikgoz等研究发现甲壳胺可减弱另一抗炎药,双氯芬酸钠对胃粘膜的刺激性。

2.2控释剂型

在制药工业中,甲壳胺用于开发药物控释给药系统的可能性已被广泛探讨。这是因为它具有独特的聚合阳离子特性、胶凝性和成膜性。这些给药系统应能控制药物给药速度,延长有效治疗作用时间,也可能将药物向特定的部位靶向给药。文献已报道大量的给药系统,包括微粒系统、控释骨架、溶蚀性骨架和控释凝胶系统。

将甲壳胺和甲壳胺的衍生物与其他辅料合用,制备具控释特性的片剂,发现药物的释放速率,在某种程度上,与使用的甲壳胺的量和类型直接相关,且可得到零级释药模型。大多数可形成凝胶的聚合物在高pH值时形成凝胶,因此甲壳胺可用于肠控释是显然的。用甲壳胺、Carbomer934P和柠檬酸的水合胶体骨架系统制备了茶碱控释片,发现甲壳胺的用量超过片重的50%时,可形成非溶蚀型骨架片,而当用量小于33%时,可形成快速释放骨架片。甲壳胺的用量小于10%,可作崩解剂。制备片剂时加入藻酸钠使片子有更广泛的释药特性。柠檬酸能使甲壳胺凝胶化,因此影响控释特性,Carbomer使甲壳胺的崩解性能下降。Akbuga研究了甲壳胺马来酸盐骨架片的释放特性与药物理化性质的关系,发现药物溶解性、解离度和分子量是重要的影响因素。

2.3凝胶

Miyazaki等探讨用甲壳胺干凝胶作为难溶性药物吲哚美辛盐酸罂粟碱的缓释骨架。药物分散在凝胶中显示零级释放,在pH7.4缓冲液中24 h吲哚美辛释放40%,在0.1NHCl中24 h盐酸罂粟碱释放100%。Kristl等对利多卡因(及其盐)从甲壳胺水合胶体和凝胶中释放研究结果也证实了这些结果。脱乙酰度和甲壳胺含量是影响释放的重要因素。凝胶的释放模型符合零级动力学。Knapczyk用93%和66%脱乙酰度甲壳胺和乳酸制备凝胶,发现由高脱乙酰度的甲壳胺制备的凝胶,与药物的结合比低脱乙酰度甲壳胺制备的凝胶更稳定。

2.4促进溶出

难溶性药物的溶出度是一个影响药物吸收的重要因素。已发现甲壳胺与难溶性药物(如灰黄霉素泼尼松龙)研磨,可增加它们的溶出性能。对低溶解度的酸性药物,如吲哚美辛,甲壳胺的带正电荷的氨基糖基与带负电荷的药物相互作用形成凝胶,增加药物的溶解度和控制释放。Hou等发生由甲壳胺和吲哚美辛制成的颗粒,置酸性胃液pH颗粒比未置低pH的颗粒,在pH7.5时释放药物快。这是由于在低pH时甲壳胺膨胀形成凝胶。相比,如果颗粒与戊二醛交联,膨胀性和形成凝胶性降低,在肠道pH下棕达到缓释作用。

2.5生物粘附

Takayama等用甲壳胺和透明质酸钠制备口腔片,研究其生物粘附性以及模型药物的释放速率。发现只用甲壳胺制备的片剂,比单用透明质酸钠或用这两种聚合物制备的片剂粘膜粘附性差。药物的释放速率高度取决于甲壳胺在片剂中的重量比,甲壳胺比例在10%和60%之间,可得到一恒定释放速率,比例更高时,释放快速增加。

Miyazaki等对用甲壳胺和海藻酸钠制备的口腔粘附片进行了体内、体外测定。随海藻酸含量的增加,体外生物粘附力增加,说明了海藻酸的强生物粘附性。体内试验表明,一方面,片剂与舌下部位的粘膜紧密粘附,另一方面,明显改善药物舌下给药生物利用度。另外,由于生物粘附系统既无刺激性又无不愉快的味道或不适感,易于被病人接受。

2.6结肠给药

最近,甲壳胺以胶囊形式,用于胰岛素的结肠特殊给药。甲壳胺胶囊用肠溶衣(羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯)包衣,除含有胰岛素外,还含有各种吸收促进剂和酶抑制剂。发现该胶囊在结肠区崩解,说明崩解作用或者是由于升结肠处(相对于终端回肠)的低pH值,或者是由于能够降解甲壳胺的微生物酶的存在。

2.7微球和微囊

甲壳胺微球用于植入或口服控释给药系统,已被广泛研究过。一般来说,这种微球是由乳化交联过程或由荷相反电荷的大分子间的配位作用而制备的。

Nishioka等制备了含有顺铂的戊二醛交联甲壳胺微球。药物的包封率随甲壳胺和甲壳素含量的增加而显著增加,缓释作用随甲壳胺含量由1%增加到5%,甲壳素含量由0%增加到1.5%而增强。Jameela等制备了含米托蒽醌的相似微球。用交联度可用效地控制药物的释放度,高交联度时36天只有大约25%的药物从微球中释放出来。微球在大鼠肌肉内不能生物降解。Akbuga等用W/O乳化系统制备了速尿微球。微球的性质受甲壳胺的浓度和类型、药物浓度和交联过程等制备因素的影响。用三聚膦酸交联微球包封多肽鲑降钙素,27天内缓慢释放。Mi等用界面乙酰化和喷雾硬化两种方法制备甲壳胺微球,分别用分子量为70 kDa、700 kDa和2000 kDa的甲壳胺制备含土霉素的微球。实验结果表明,甲壳胺的分子量越高,药物的缓释作用越大。Aideh等制备了相似的包封胰岛素的甲壳胺微球,微球表面交联了抗坏血酸棕榈酸酯。药物的释放速率由微球中甲壳胺的量决定,可持续释药长达80小时。最近,用聚阴离子三聚磷酸钠交联和聚环氧乙烷聚环氧丙烷共聚物交联的甲壳胺微球,被建议用作蛋白质疫苗口服给药的载体。抗原的释放缓慢,18天只有20%的破伤风类毒素释放出来。也可用乳化一离子凝胶法制备甲壳胺微球,此法以提高乳剂系统的pH值而使甲壳胺不溶。

相反电荷 的聚电解质在溶液中快速作用,通常形成不溶性沉淀物。这一原理被用于甲壳胺微球的制备,因此避免了交联剂的使用。Polk等将甲壳胺与藻酸钠在氯化钙存在下反应,生成带聚电解质复合物膜的微囊。微囊中白蛋白的释放速率依赖于藻酸的浓度和甲壳胺的分子量,白蛋白的释放速率随此两因素的增加而下降。RemunanLopez等用相同的原理制备了甲壳胺凝胶凝聚层微球。最近,Liu等将甲壳胺与藻酸钠胶凝,然后冷冻干燥制备多孔微球。白介素2从外部药物水溶液中扩散与预先形成的微球结合。发现药物以缓释方式从微球中释放。由于细胞激动素的缓慢释放,与游离药物相比,该药物可更有效地激发细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的吸入。

2.8伤口愈合剂

甲壳胺促进伤口愈合有效性的科学基础是1978年首先报道的。接触和保护伤口的甲壳胺乙酸盐膜具有良好透氧性、强吸水性和缓慢酶(溶菌酶)降解性等优点,因此可避免重复应用的必要。用甲壳胺溶液治疗各种狗组织,导致纤维组织形成抑制,促进组织再生。对兽用伤口愈合剂的开发已取得明显进展,日本Sunfive Inc公司开在开发和上市了一个甲壳胺棉(Chitopak TMC)和一个甲壳胺混悬剂(Chitofine TMS)。3M公司上市了一种含有甲壳胺作辅料的人用伤口愈合剂(TegasorbTM)。

2.9促进吸收作用

Illum等首先提出甲壳胺能够进行极性小分子和类和蛋白质药物的透粘膜吸收。在羊模型中,他们发现一种鼻用胰岛素处方中加入甲壳胺,引起血浆葡萄糖水平下降到原水平的43%,相比之下,未加甲壳胺的处方只下降到原水平的83%。同时,血浆胰岛素水平从34 m IU/1增加到191 mIU/l,AUC增加7倍。对其它小分子量药物也得到相似结果,如在自然界中极化吗啡和抗偏头痛药物以及肽类如降钙素去氨加压素戈舍瑞林甲状旁腺素释放激素和亮丙瑞林。对人类志愿者的研究结果证实了羊试验结果。

甲壳胺可以简单的溶液剂(浓度0.5~1.0%)形式被应用,也可通过喷雾干燥制备甲壳胺微球。此种粉末处方与甲壳胺溶液相比,对药物透过细胞膜转运促进作用更强。在羊模型试验中,对肽类药物(戈舍瑞林、亮丙瑞林和甲状旁腺素),甲壳胺粉末和微球的生物利用度达到20~40%。临床试验结果也证实了动物试验结果。

鼻腔吸收研究一致,Rentel等报道甲壳胺也能促进肽类药物9脱甘氨酰胺8精氨酸加压素溶液大鼠肠圈给药的透粘膜吸收。后来的试验结果表明,甲壳胺对甘露醇穿透Caco2细胞的作用取决于脱乙酰度和甲壳胺的分子量。最近,也有报道甲壳胺溶液可增加布舍瑞林50%肠吸收。甲壳胺的衍生物也有相似的吸收促进作用。N三甲氯化甲壳胺水溶性较好,因此比甲壳胺本身更易于制备固体口服剂型。含有甲壳胺的固体剂型的研究较少成功,是由于甲壳胺以粉末形式溶解缓慢的原因。对肽类如胰岛素和降钙素的大鼠和猪模型试验研究,得到相似结果。

最近,有报道甲壳胺(很有可能是由于它的吸收促进作用)能作为一种材料用于增强疫苗透粘膜途径如鼻腔给药的免疫反应。当通过鼻腔或注射给药时,甲壳胺本身不能产生体液免疫反应。Gill等报道含有抗原血球凝集素丝(FHA)和百日咳类毒素或只含有FHA的百日咳疫苗,与甲壳胺结合鼻腔给药,得到与腹膜内注射给药相似的血浆IgG水平,在鼻腔洗液中得到非常高的分泌IgA水平。相比之下,不含甲壳胺的注射入方,在鼻腔洗液中检测不到IgA水平,而不含甲壳胺的鼻腔处方,IgA水平很低。含有甲壳胺的流感疫苗鼻腔给药,与皮下注射相比,发现相似的高度促进免疫反应作用。

不同研究小组广泛研究了甲壳胺促进药物透粘膜转运的机理,认为是细胞膜上紧密结合点的短暂开放允许极性药物通过以及生物粘附作用结果。γ闪烁法清楚说明甲壳胺具生物粘附性,对人类志愿者鼻腔应用对照溶液、甲壳胺溶液和甲壳胺粉末,鼻腔清除时间分别为25、40和80分钟。脉冲追踪研究进一步显示,甲壳胺的透粘膜吸收促进作用是短暂的,溶液给药后30~45分钟后作用下降。甲壳胺对模型细胞膜的作用总结性地说明,甲壳胺很有可能由于它的正电荷与紧密结合点的开放结构相互作用,正象看到的ZO1蛋白下降和细胞骨架蛋白FActin从丝状变成球状结构。

3甲壳胺的注册和毒理

最近甲壳胺在日本、意大利和芬兰被批准用作食品添加剂。将甲壳胺收入欧洲药典的申请已被考虑。对甲壳胺进行了一系列毒性试验研究,包括对豚毒应用28天后对纤毛运动频率的影响。在所有试验中,毒性都可以忽略。兔子10天亚急性毒性研究显示,对器官或组织既无宏观也无微观的影响。甜味清除试验发现,每天鼻腔使用甲壳胺后,人粘液纤毛清除率不受影响。有报道说甲壳胺的口服毒性为16 g/kg体重(LD50)。

4结语

本文概述了甲壳胺作为药用辅料,在制药工业中的应用。如用作粉末直接压片的崩解剂,用于控释固体剂型的生产或用于改善药物的溶出。用甲壳胺制备的微球和微囊,试用于激素类药物植入递药系统,可控制释药相当长一段时间。最近,甲壳胺的透粘膜吸收促进作用被开发出来,特别是用于包括肽类和蛋白质的极性药物的鼻腔和口腔粘膜递药,以及疫苗的给药。这些特性,以及它非常安全的毒性特点,使甲壳胺在制药工业中成为一种令人兴奋和有应用前途的辅料。

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