生物化学与分子生物学/钙磷代谢的调节

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生物化学与分子生物学

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体内钙、磷代谢的平衡主要由甲状旁腺素、1,25-(OH)2D3降钙素来调节。

(一)甲状旁腺素(Parathormone,PTH)

1.合成及分泌

甲状旁腺素是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一种单链多肽激素,成熟PTH含84个氨基酸残基分子量约为9500。是维持血钙恒定的主要激素

PTH的合成遵循典型的胞内多肽合成途径。首先合成的是含115个氨基酸的前甲状旁腺激素原(Pre Pro PTH)。在粗面内质网切除N端25个氨基酸的信号肽,降解为激素原(Pro PTH),含90个氨基酸残基,无生理活性。Pro PTH在高尔基体中进一步切去N端6个氨基酸残基,组装为成熟的、具生物活性的PTH分泌颗粒。(图12-4)。

PTH及其前体的合成、分泌及代谢


图12-4 PTH及其前体的合成、分泌及代谢

完全相同的生物活性。主要受体结合位点在1-6,它的切除会导致全部生物活性丧失。C-未端片断不具有生物活性,但决定PTH的免疫原性,这在PTH放射免疫测定时应注意。

PTH在血液中的半衰期仅数分钟,甲状旁腺细胞内PTH的储存亦有限。因而,分泌细胞不断进行PTH的合成及分泌。血钙是调节PTH水平的主要因素,血钙不仅调节PTH的分泌,而且影响PTH的降解。低血钙的即刻效应(几秒钟内)是刺激贮存的PTH的释放,而持续作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是调节外周血PTH水平的主要机制。当血Ca2+水平下降时,体内PTH降解速度减慢,血中PTH水平增高。此外,1,25-(OH)2D3与PTH分泌也有关系,当血中1,25-(OH)2D3增多时,PTH的分泌减少,降钙素则可促进PTH分泌。一方面是通过降低血钙的间接作用,另一方面可直接刺激甲状旁腺分泌PTH。

(二)生理作用

PTH作用的靶器官肾脏骨骼小肠。PTH作用于靶细胞膜上腺苷酸环化酶系统,增加胞浆内cAMP及焦磷酸盐(PPi)的水平。前者促进线粒体内Ca2+向胞浆透出,后者则作用于细胞膜外侧,增加Ca2+向细胞内透入,使细胞浆Ca2+浓度升高,于是细胞膜上的“钙泵”被激活,将Ca2+大量输送到细胞外液。PTH作用的总效应是升高血钙。

1.对骨的作用

PTH具有促进成骨和溶骨的双重作用。实验研究表明小剂量PTH可促进成骨作用,而大剂量则可促进溶骨作用。PTH可刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子I(IGF桰),从而促进骨胶原和基质的合成,利于成骨作用。临床上利用此作用,给骨质疏松症患者连续使用小剂量PTH治疗,取得良好疗效。另一方面PTH能使骨组织破骨细胞的数量和活性增加,破骨细胞分泌各种水解酶,并且产生大量乳酸柠檬酸等酸性物质,使骨基质骨盐溶解,释放钙和磷到细胞外液。但PTH只引起血钙升高;而血磷却减少,其原因在于PTH对肾脏的作用。

2.对肾脏的作用

PTH对肾脏作用出现最早,主要是增加肾近曲小管对Ca2+的重吸收,降低肾磷排泄阈并抑制肾小管对磷的重吸收。其机理是通过细胞膜受体和cAMP系统,改变细胞膜对Ca2+通透性,使Ca2+内流增多、胞浆内Ca2+浓度升高,减低腔面对Na+通透性,Na+桯+交换减少,Na+、HCO3-排出增多,磷排出也相应增加。同时,通过浆膜面的“钙泵”使Ca2+进入血液,其结果使尿钙减少,尿磷增多,最终使血钙升高,血磷降低。

3.对小肠的作用

PTH对小肠的钙、磷吸收的影响,一般认为是通过激活肾脏1α-羟化酶,促进1,25-(OH)2D3的合成而间接发挥作用的,此效应出现得较为缓慢。

(二)1,25-(OH)2D3

1.合成及调节

1,25-(OH)2D3是一种激素,由维生素D3在体内代谢生成,是维生素D3在体内的主要生理活性形式。维生素D3及其前体在皮肤、肝、肾等经过一系列的酶促反应生成1,25-(OH)2D3,再经血液运输到小肠、骨及肾等靶器官发挥生理作用。

皮肤:胆固醇代谢中间产物在皮肤分布较多。在紫外线照射下先转变为前维生素D3(previtamin D3),后者在体温条件下经36小时自动异构化为维生素D3(图12-5)。

维生素D3的生成


图12-5 维生素D3的生成

(2)肝脏:皮下转化生成及肠道吸收的维生素D3入血后,与维生素D结合蛋白(DBP)结合运送到肝脏,在肝细胞微粒体中维生素D-25羟化酶催化,转变为25-(OH)D3。维生素D-25羟化酶受产物25-(OH)D3的反馈抑制。合成的25-(OH)D3再与DBP结合而运输,它是血浆中维生素D3的主要形式。

(3)肾脏:肝脏生成的25-OH)D3经血运往肾脏,在肾近曲小管上皮细胞线粒体内1α-羟化酶系(包括黄素酶铁硫蛋白细胞色素P450)的作用下,转变成1,25-(OH)2D3。此外,肾脏中还有24,25-(OH)2D3及1,24,25-(OH)2D3等代谢产物。其活性均较弱。(图12-6)。

维生素D3的代谢


图12-6 维生素D3的代谢

(4)调节:1,25-(OH)2D3的合成受多种因素影响和调控。主要通过1α-羟化酶调节,主要影响因素有PTH、血液和细胞外液磷酸盐浓度、1,25-(OH)2D3及血钙等。

PTH是1α-羟化酶的主要调节者。PTH能促进1α-羟化酶合成,抑制24α-羟化酶,从而使25-(OH)D3转变为1,25-(OH)2D3增多,转变为24,25-(OH)2D3减少。低血钙由于使PTH升高而刺激1,25-(OH)2D3的生成。低血磷可刺激1α-羟化酶活性,且低血磷刺激1,25-(OH)2D3合成作用不依赖于PTH。此外,维生素D3不仅不受1α-羟化酶作用,而且还抑制1α-羟化酶。

2.1,25—OH)2D3的生理作用

1,25-(OH)2D3作用的靶器官是小肠、骨,而对肾脏作用较弱。

(1)对小肠的作用:1,25-(OH)2D3能促进小肠对钙、磷的吸收,这是其最主要的生理功。1,25-(OH)2D3与小肠粘膜细胞内的特异胞浆受体结合,进入细胞核内,促进DNA转录生成mRNA,从而使钙结合蛋白(calciumbinding protein,CaBp)和 Ca2+-Mg2+ATP酶)合成增高。从而使进Ca2+的吸收转运。同时1,25-(OH)2D3可影响小肠粘膜细胞膜磷脂的合成及不饱合脂肪酸的量,增加Ca2+的通透性,利于肠腔内Ca2+的吸收。1,25—OH)2D3促进Ca2+吸收同时伴随磷吸收的增强,但对磷吸收的作用机制尚未了解清楚。

(2)对骨的作用,1,25-(OH)2D3对骨亦有溶骨和成骨的双重作用。体外实验证明,1,25-(OH)2D3能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成,从而促进溶骨作用。在体内则与PTH协同作用,促进破骨细胞增生,并增强其破骨作用。另一方面,由于1,25-(OH)2D3增加小肠对钙、磷的吸收,提高血钙、血磷,又促进钙化。同时,1,25-(OH)2D3还刺激成骨细胞分泌胶原等,促进骨的生成。所以,在钙、磷供应充足时,1,25-(OH)2D3主要促进成骨。当血钙降低、肠道钙吸收不足时,主要促进溶骨,使血钙升高。

(3)对肾的作用1,25—(OH)2D3可促进肾小管对钙、磷的重吸收。但此作用较弱,处于次要地位。只在骨骼生长和修复期,钙、磷供应不足情况下较明显。

1,25-(OH)2D3总的调节效果是使血钙、血磷增高。

(三)降钙素(CalcitoninCT)

1.化学本质

降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)所分泌的一种单链多肽类激素,由32个氨基酸组成,分子量为3500。N-末端1,7位氨基酸为半胱氨酸,以二硫键相连,形成一个封闭环,C-末端为脯氨酸分子内部的氨基酸顺序变化较大,不同种类CT,32个氨基酸中只有9个位置是相同的(图127)。但从体结构来看,这几种CT的结构又很相似,其所有亲水和疏

猪、牛、鲑鱼和人类降钙素的共性结构


图12-7 猪、牛、鲑鱼和人类降钙素的共性结构

水氨基酸残基的位置相对固定。如疏水基的酪氨酸苯丙氨酸亮氨酸在分子中有规律的间隔出现(4、9、12、16、19、22位),带电荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如天冬氨酸谷氨酸甘氨酸。所以每种CT对各种哺乳动物都有生物活性。一般认为CT生物活性有赖于分子中32个氨基酸结构的完整性,目前对此说法有一些新的见解,并取得一些新进展。例如人工合成一种自1922氨基酸残基单个缺失或片断缺失的鲑鱼CT同类物,其降钙作用为天然鲑鱼CT的2倍。

2.CT的合成与分泌

在人甲状腺C细胞中以CT mRNA为模板的最初翻译产物是分子量约15000的蛋白,经过修饰先转变为分子量12000的产物,最后转变为3500的成熟CT。血钙是影响CT分泌的主要因素。血钙升高可刺激CT的分泌。血钙降低则抑制CT的分泌,但CT合成的速度不受影响,因而细胞内CT含量增高。甲状旁腺功能低下患者,其C细胞中CT含量亦增多。

3.CT的生理功能

CT作用的靶器官也主要为骨和肾,其作用与PTH相反,其作用是抑制破骨作用,抑制钙、磷的重吸收,降低血钙和血磷。

目前已发现在骨、肾、肠粘膜、精子等细胞上有CT受体,CT与受体结合激活腺苷酸环化酶,通过cAMP发挥生物效应。近来发现随着细胞内Ca2+增加而出现CT的功能效应,有人提出Ca2+是CT作用于破骨细胞的第二信使

(1)CT对骨的作用:CT直接抑制破骨细胞的生成,又可加速破骨细胞转化为成骨细胞,因而增强成骨作用,抑制骨盐溶解、降低血钙、血磷浓度。

(2)CT对肾的作用:CT直接抑制肾小管对钙、磷离子的重吸收,从而使尿磷,尿钙排出增多,同时还可通过抑制肾1α-羟化酶而减少1,25-(OH)2D3的生成而间接抑制肠道对钙、磷的吸收率,结果使血浆钙、磷水平下降。

(3)对小肠作用:通过抑制1,25-(OH)2D3生成间接抑制钙的吸收,一般认为无直接作用。

综上可见,PTH,1,25-(OH)2D3、及CT均可调节钙、磷代谢,三者相互协调,相互制约、以维持血中钙、磷的动态平衡。三者对钙、磷代谢的调总结于表12-2。

表12-2 三种激素对钙、磷代谢的调节

PTH 1,25-(OH)2D3 CT
血钙
血磷
小肠钙吸收 ↑↑
小肠磷吸收
肾钙重吸收
溶肾作用 ↑↑
成骨作用
32 钙、磷与骨的钙化及脱钙 | 镁的代谢 32
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