医学遗传学/癌基因

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医学遗传学基础

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肿瘤发生相关的基因可分为两大类:一类称为癌基因(oncogenes),它们能促进细胞的生长和增殖;另一类称肿瘤抑制基因(tumor-suppresor gene)或抑癌基因,它们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。这两类基因的作用正好相反。它们的异常,或增强细胞生长和增殖,或去除正常的生长抑制,结果都会导致肿瘤发生。

癌基因:在致瘤病毒、人体和动物肿瘤都发现了能导致细胞恶性转化的核酸片段,称之为癌基因。来自病毒的称为病毒癌基因(v-onc),来自细胞的称为细胞癌基因(c-onc)或原癌基因(proto-oncogene),它们具有转化的潜能,可被激活成为癌基因。后来发现从酵母菌到人类的正常细胞几乎都有与之类似的片段。这种进化上的高度保守性表明它们具有重要的生物学意义。

最早发现的病毒癌基因是鸡Rous肉瘤病毒的v-src基因,以后又发现了与之同源的、见于正常鸡细胞的细胞癌基因(c-src)。许多癌基因都以最先见于的病毒来命名,如见于猴肉瘤病毒(Simian sarcoma)的称为sis基因,见于鸟类髓细胞增多症病毒(Myelocytomatosis)的称为myc基因等。最早发现的人类癌基因是H-ras基因,它是通过用人膀胱癌细胞系提取的DNA片段转染小鼠细胞,引起后者恶性转化而证实。以后在其他许多肿瘤和白血病也证明了人癌基因的存在。

1.癌基因的功能和分类 已知的原癌基因已近100种,其中许多已定位不同的染色体区带。这些基因与细胞的生长、增殖等基本功能有关。它们或编码生长因子、生长因子受体蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用;或者编码DNA结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控(表9-2)。因此,可以按原癌基因的产物将其分为若干类型。如以src为代表的酪氨酸激酶类,以ras 为代表的G蛋白类,以myc为代表的核蛋白类,以sis为代表的生长因子类,以reb为代表的生长因子受体类等。原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要,但在成体或平时却不表达或表达受到严格的控制,当其发生突变或被异常激活时,产生的癌蛋白在性质或数量上异于正常,就可能导致细胞发生恶性转化。

表9-2 一些重要的癌基因

癌基因 来源 染色体定位 生化性质
信号传导蛋白
abl Abelson鼠白血病病毒 9q34 蛋白激酶
src 鸡Rous肉瘤病毒 20q12-13 蛋白激酶
trk 人大肠癌 1q32 蛋白激酶
H-ras Harvery大鼠肉瘤病毒 11p15.5 GTPase
N-ras 各种人类肿瘤(如神经母细胞瘤 1p13 GTPase
分泌生长因子
sis 猴肉瘤病毒 22q12.3-13.1 血小板生长因子(PLGF)β链
生长因子细胞
表面受体
erb-A 17q21-22 固醇受体
核蛋白结合蛋白
myc 鸡肉 8q24 结合DNA
N-myc 神经母细胞瘤 2p24 未知

2.癌基因的激活 癌基因可以通过多种方式被激活而过度表达。

(1)突变激活:体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因,产生异常的基因产物;也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。因此,突变激活又称为激活的质变模式(qualitative model)。例如在膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC变为GTC,使甘氨酸变为缬氨酸,结果导致细胞具有转化细胞的特征。现今已在膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了ras基因,后者编码一种膜蛋白,称为p21蛋白。

(2)易位激活:易位导致癌基因的重排或融合,产生异常的蛋白而使细胞转化。例如慢性粒细胞白血病9;22易位,形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。

原癌基因通过易位插到强力的启动子附近也可导致激活。Burkitt淋巴瘤的t(8;14)即c-myc癌基因由8号染色体易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近,易位使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制下。免疫球蛋白基因是一个活跃的基因,为了抵抗进入体内的各种抗原,它不断编码各种抗体蛋白,其启动子特别活跃,因而易位的c-myc基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白质使一些控制生长的基因活化,最终导致细胞恶变。

(3)癌基因扩增:原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达。在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体(double minutes)和染色体上的均染区 (homogenouslystaining region)就是原癌基因DNA片段扩增的表现。例如,在肿瘤细胞中c-myc癌基因可扩增数百到数千倍。

参看

32 体细胞突变 | 肿瘤抑制基因 32
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