医学免疫学/单核吞噬细胞系统

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一、单核吞噬细胞系统细胞的来源与分化发育

MPS细胞起源于骨髓,其分化与更新受细胞因子复杂网络的调控。在某些细胞因子,如多集落刺激因子(multi-colony stimulating factor,multi-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-CSF,GM-CSF)等的刺激下,骨髓中的髓样干细胞经原单核细胞(monoblast)、前单核细胞(pre-monocyte)分化发育为单核细胞并进入血流。外周血单核细胞占白细胞总数1%~3%,它在血流中仅存留几小时至数十小时,然后粘附毛细血管内皮,穿过内皮细胞接合处,移行至全身各组织并发育成熟为巨噬细胞。组织损伤和炎症可加速单核细胞向组织移行。巨噬细胞在组织中寿命可达数月至数年。在不同组织中存留的巨噬细胞由于局部微环境的差异,其形态及生物学特征均有所不同,名称也各异(表9-1)。一般认为除少数单核细胞或低分化的巨噬细胞外,成熟的巨噬细胞很少有或没有增殖能力,并不断被骨髓前体细胞分化的细胞所补充。另外,单核吞噬细胞系统细胞的分化发育还可受各种细胞因子如IL-2、IL-4以及干扰素等影响。

表9-1 单核吞噬细胞系统细胞的发生和分布

骨髓 血液 组织
多能干细胞

髓样干细胞

单核干细胞

前单核细胞

单核细胞
→单核细胞→巨噬细胞→结缔组织:组织细胞
肺:肺泡巨噬细胞
肝:枯否(Kupffer)细胞
脾与淋巴结:游走与固定巨噬细胞
浆膜腔:胸、腹腔巨噬细胞
神经组织小胶质细胞
骨:破骨细胞
关节滑膜A型细胞

二、单核吞噬细胞系统细胞的解剖学特征

(一)形态结构

单核细胞一般为圆形,直径约10~20μm;巨噬细胞大小不等,直径约10~30μm或更大,常有伪足,呈多形性。单核/巨噬细胞有圆形或椭圆形的核,胞浆中富含溶酶体及其他各种细胞器

(二)单核吞噬细胞系统细胞的表面分子

1.表面受体 MPS细胞表面有多达80种以上受体分子,它们与相应的配体结合,分别表现感应与效应功能。包括捕获病原异物,加强调理、趋化、免疫粘连、吞噬、介导细胞毒作用等。例如,免疫球蛋白Fc受体(FcγRⅠ即CD64、FcγRⅡ即CD32、FcγRⅢ即CD16)补体受体(CD1即CD35、CD3即CD11b/18或Mac-1)可以分别与IgG的Fc段及补体C3b片段结合,从而促进单核/巨噬细胞的活化和调理吞噬功能。此外,单核/巨噬细胞还表达各种细胞因子、激素神经肽多糖糖蛋白脂蛋白脂多糖的受体,从而可感应多种调控其功能的刺激信号。

2.表面抗原 MPS细胞表面具有多种抗原分子,它们对MPS细胞的鉴定与功能有重要意义。例如,MPS细胞表达MHC抗原,尤其MHC-Ⅱ类抗原是巨噬细胞发挥抗原呈递作用的关键性效应分子;单核/巨噬细胞还表达多种粘附分子(abhesionmolecule),如选择素L(L-selectin)、细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)和血管细胞粘附分子(vascylar cell adhesion molecule,VCAM)等,它们介导MPS细胞与其他细胞或外基质间的粘附作用,从而参与炎症与免疫应答过程。近年来应用单克隆抗体鉴定出许多单核吞噬细胞的表面分化抗原,如OKM-1、Mac-120、MO1~4等,但这些抗原也可能表达在其他起源于髓样干细胞的细胞(如中性粒细胞)表面。另外,成熟的单核细胞可表达高密度的CD14,这是一种相对特异的单核细胞表面标志。

三、单核吞噬细胞系统细胞的生理特点

(一)一般性质

MPS细胞又称大吞噬细胞,它具有吞噬细胞的一般特征,如何通过吞饮摄入液体异物,也可通过吞噬摄取颗粒性异物,还可识别某些化学刺激物的浓度,表现出定向运动的能力,即具有趋化性。MPS细胞在吞噬异物后,细胞内会发生一系列代谢改变,如糖代射增强,能量产生增加,活性氧生成增多等。MPS细胞胞浆中还含有非特异性酯酶、碱性磷酸二酯和过氧化物酶等。在细胞分化和激活过程中,这些酶的量及细胞内的定位可发生改变。此外,由于MPS细胞表达丰富的粘附分子,对玻璃与塑料制品具有强的粘附性,故又被称为粘附细胞(adherentcell),借助这个特性可将MPS细胞与淋巴细胞分离。

(二)单核吞噬细胞系统细胞的激活

MPS细胞在环境因素刺激下,可发生形态、膜分子表达以及细胞代谢与功能的短暂、可逆性变化,这一过程称为MPS细胞的激活,也是它有别于其他吞噬细胞(如中性粒细胞)的一个重要特征。与分化过程不同,活化是在病理条件下表现出的可逆性功能状态。单核吞噬细胞的激活是一个复杂的多步骤过程,在不同的活化阶段,涉及不同刺激因子的作用,细胞形态及功能也发生相应的改变。以巨噬细胞(Mф)为例,体内的Mф一般处于静止状态,病原体等异物通过直接接触激发Mф内的生理生化反应环核苷酸第二信使cAmp/cGMP水平升高,使静止态Mф转变为应答性Mф。后者在IFN-γ等刺激因子启动下转变为致敏的Mф,然后在脂多糖或某些细胞因子作用下转变为活化的Mф。在上述变化过程中,Mф表现出形态改变(浆膜呈不规则波浪形,细胞器增加,膜分子表达改变),代谢增强(胞内蛋白质合成ATP生成增加,磷酸戊糖代谢增强)以及功能增强(吞噬率及吞噬速度增高,杀菌及杀瘤能力增强,分泌活性及抗原呈递能力增强)等(表9-2)。

表9-2 巨噬细胞的激活

静止Mф→ 病原体
应答性Mф→
IFN-γ
致敏的Mф→
LPS等
活化Mф
吞噬功能 + ++ +++ ++++
趋化 + ++ +++ ++++
杀瘤活性 +
抗原呈递 + +
TNF分泌 +
活性氧产生 + ++ ++
MHC-Ⅱ分子 + +
转铁蛋白受体 +

IFN-γ:γ干扰素

LPS:脂多糖

TFN:肿瘤坏死因子

一般认为,只有激活的单核吞噬细胞才是具有活跃生物学作用的效应细胞。在病理情况下,MPS细胞的异常激活也参与某些疾病的发生与发展。

(三)单核吞噬细胞系统细胞的分泌活性

MPS细胞是一类重要的分泌细胞。在许多组织和器官中,MPS细胞是分泌性蛋白的主要来源,其分泌物种类之多在体内仅肝细胞才能与之相比。一般情况下,活化的MPS细胞才有活跃的分泌能力。现已发现MPS细胞可分泌多达100种以上的酶类和其他生物活性物质。这些物质的分子量不一,从分子量仅32的超氧阴离子至分子量达440000的纤维粘连蛋白;功能也各异,参与从促进细胞生长到导致细胞死亡的全部活动。此外,由于MPS细胞的体内分布广泛、可以移动,以及其分泌产物作用的多样性,这种分泌活性具有重要的生理与病理意义。表9-3列出了MPS细胞所分泌的几类主要产物,MPS细胞的许多功能都有赖于这些分泌产物的参与。

表9-3 单核吞噬细胞系统细胞的分泌产物

种类 实例
补体 C1~C9,B、D、I、H因子,C1抑制物
凝血因子 V、VⅡ、ⅠX、X因子,凝血酶原
酶类 各种中性蛋白酶,酸性水解酶溶菌酶
生物活性酯类 花生四烯酸衍生物前列腺素、白三烯等)
激素样物质 VitD3,促肾上腺皮质激素,β内啡肽
细胞因子 IL-1、IL-3、IL-6,TFN-a,IFN-a,-β、FGF
反应性中间产物 活性氧(1O2、H2O2、OH-,O2-),亚硝酸盐
其他 多种生长因子及刺激因子,嘌呤及嘧喧产物,各种结合蛋白连接蛋白酶抑制物

FGF:纤维细胞生长因子

四、单核吞噬细胞系统细胞的功能

MPS细胞具有重要的生物作用,不仅参与非特异性免疫防御,而且是特异性免疫应答中一类关键的细胞,广泛参与免疫应答、免疫效应与免疫调节

(一)免疫防御功能

病原微生物侵入机体后,在激发免疫应答以前即可被MPS细胞吞噬并清除,这是机体非特异免疫防御机制的重要环节。由于其吞噬能力较强,故有人将MPS细胞称为机体的清道夫。在致病微生物激发机体产生特异性抗体后,覆盖于病原体表面的IgG及补体激活片段C3b可与MPS细胞表面的FcR及CR1结合,发挥调理作用,使病原体更易被吞噬。被吞入的细菌可被细胞内的某些酶类或活性氧所杀灭;另一方面,在对异物颗粒的吞噬、杀灭过程中,可能出现酶体外漏现象,从而造成对邻近正常组织的损伤。

(二)免疫处自稳功能

机体生长、代谢过程中不断产生衰老与死亡的细胞以及某些衰变的物质,它们均可被单核吞噬细胞吞噬、消化和清除,从而维持内环境稳定

(三)免疫监视功能

MPS细胞构成机体肿瘤免疫的重要一环。一般认为只有激活的巨噬细胞才能有效地发挥杀瘤效应,其机制可能是:①吞噬肿瘤细胞;②借助抗瘤抗体的ADCC作用杀伤瘤细胞;③产生TNf 及IL-1等细胞因子,直接或间地发挥杀瘤作用;④产生某些酶及活性氧分子直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长。

(四)抗原呈递功能

MPS细胞是最重要的一类抗原呈递细胞。外来抗原经单核吞噬细胞处理后呈递给T细胞,这是诱发免疫应答的先决条件。此外,在抗原呈递过程中MPS细胞产生的IL-1也是TH活化不可缺少的刺激信号。

(五)免疫调节功能

MPS细胞在免疫调节中发挥重要的作用。由于激活程度及分泌产物的不同,MPS细胞的免疫调节作用有双相性;另一方面,体内各种因素也可通过影响单核吞噬细胞的膜分子表达等途径调节MPS细胞功能状态。

1.正相调节作用 MPS细胞可通过下列途径启动和增强免疫应答,包括:①抗原呈递作用,诱导免疫应答启动;②分泌具有免疫增强作用的各类生物活性物质,如IL-1、TNF-a、补体成分、各类生长因子等。

2.负相调节作用巨噬细胞过度激活可成为抑制性巨噬细胞,后者可分泌多种可溶性抑制物如前列腺素、活性氧分子等,抑制淋巴细胞增殖反应或直接损伤淋巴细胞。

3.体内各种因素通过调控MPS细胞功能状态而发挥免疫调节作用多种神经肽及激素样物质如P物质、皮质激素、性激素等均可通过相应受体而调控巨噬细胞的功能状态;另外,某些神经肽与细胞因子(如IL-1、TNF-a、IFN-γ)可诱导巨噬细胞MHC-Ⅱ类抗原的表达,从而调控其抗原呈递功能。

(六)其他功能

MPS细胞还广泛参与炎症、止血组织修复、再生等过程。

参看

32 免疫细胞(三):单核吞噬细胞系统 | 其他抗原呈递细胞 32
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