医学免疫学/免疫抑制剂及免疫抑制疗法

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医学免疫学

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一、免疫抑制剂

目前发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下几类:

(一)化学制剂

用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤物,主要有烷化剂和抗代谢药二大类。

1.烷化剂常用的烷化剂包括氮芥苯丁酸氮芥环磷酰胺等。它们的作用主要是破坏DNA的结构,从而阻断其复制,导致细胞死亡,因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。T、B细胞被抗原活化后,进入增殖、分化阶段,对烷化剂的作用也较敏感,因此可以达到抑制免疫应答的作用,在烷化剂中,环磷酰胺的毒性较小,应用最广,它对B细胞有很强抑制作用,因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同,TS细胞较敏感,TH细胞稍差。目前环磷酰胺主要用于器官移植自身免疫病的治疗。

2.抗代谢药用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物,以及叶酸拮抗剂二大类。前者如硫唑嘌呤,主要通过于干扰DNA复制而起作用;后者有氨甲蝶呤等,主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用,因此在器官移植中应用较多。

(二)激素

许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用,对单核-巨噬细胞中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用,因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应疾病和治疗。在器官移植中,糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。

(三)真菌代谢产物

70年代后期起,陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用,主要有环孢素A和FK-506。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。

1.环孢素A(cyclosporinA,CsA) CsA是从真菌培养液中分离出来的一种只含11个氨基酸的环形多肽。对T细胞,尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用,而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效;也用于自身免疫病的治疗,因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。目前已用人工合成的方法大量生产,取得重大社会、经济效益。CsA可通过多种途径抑制T细胞的功能,其作用机制较复杂,目前已有很多深入的研究,在此不再赘述。

2.FK-506 FK-506是80年代发现的一种大环丙酯抗生素,由土壤真菌产生。与CsA一样,FK-506也可选择性地作用于T细胞,且作用比CsA强10~200倍。FK-506与CsA合用具有明显的协同作用。目前FK-506已在临床器官移植中应用,取得了很好的效果。FK-506的作用机制也较复杂,目前发现它可明显抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的产生;抑制IL-2受体的表达。

(四)中药及其有效成分

一些中药具有不同程度的免疫抑制作用。目前我国研究开发的雷公藤多甙是效果较为肯定的免疫抑制剂。实验研究证明,雷公藤多甙能明显抑制小鼠的细胞免疫体液免疫功能,能延长皮肤、心、肾等移植物的存活时间,在骨髓移植中能降低GVHR的强度;在临床应用治疗肾炎红斑狼疮类风湿关节类等都取得明显疗效,且无明显毒副作用,因此是一种有前途的免疫抑制药雷公藤制剂与其它免疫抑制剂联用可能会有更好的效果。其他一些中药如川芎当归等也有报道可抑制免疫应答,但剂量关系很大,不同的剂量可有免疫增强和抑制二种作用,故临床应用效果难以肯定。

二、免疫抑制药物的适应症副作用

免疫抑制药物大多具有明显的毒副作用,主要是骨髓抑制,肝、肾毒性等。CsA无明显骨髓抑制作用是其优点,但肝、肾毒性较大,长期使用病人不易承受。由于免疫抑制药物的作用是非特异的,所以可导致机体免疫功能的下降,病原微生物感染增加,长期应用可能提高肿瘤发病率

由于已开发出了具有强力免疫抑制的药物,免疫抑制疗法在临床治疗上的重要性和效果,都远较免疫增强疗法令人印象深刻。目前,免疫抑制疗法主要应用于:

(一)抗移植排斥

器官移植的主要障碍是移植排斥。目前尚无有效的诱导免疫耐受的方法,因此免疫抑制药物的应用是器官移植成功的关键措施之一。免疫抑制药物在器官移植中应用详见第二十章。

(二)变态反应性疾病

机体对变原的免疫应答,可导致变态反应性疾病的发生。抑制免疫应答可以控制变态反应强度,缓解症状。临床上严重的Ⅰ型超敏反应发生时,用激素治疗可取得明显疗效。治疗变态反应一般不使用环磷酰胺,CsA等强力免疫抑制药。

(三)自身免疫病

一些自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、红斑狼疮以及肾病综合症等用免疫抑制药物治疗能明显改善症状,抑制病程发展,临床使用较多的免疫抑制药主要是激素。近来我国使用雷肥藤制剂治疗肾炎、红斑狼疮和类风湿关节炎都取得明显效果。少数报道应用CsA和环磷酰胺治疗自身免疫病也有明显效果。

(四)感染性炎症

细菌性炎症过程中,中性粒细胞的浸润及大量炎症介质的释放,会引起组织的严重损伤。免疫抑制药物可抑制炎症反应的强度,减轻反应症状;与有效抗生素配合应用,有利于炎症的控制。临床应用较多的是激素,如强的松等。应用激素控制细菌性炎症应注意与抗菌药物合用,以免感染扩散。

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