医学免疫学/Ⅲ型超敏反应

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一、概 念

Ⅲ型超敏反应抗体虽与Ⅱ型超敏反应中的抗体相似,主要也是IgGIgM类抗体,但所不同之处是这些抗体与相应可溶性抗原异性结合形成抗原抗体复合物免疫复合物),并在一定条件下沉积在肾小球基底膜血管壁、皮肤滑膜等组织中。免疫复合物激活性补体系统,产生过敏毒素和吸引中性粒细胞在局部浸润;使血小板聚合,释放出血管活性胺或形成血栓;激活Mφ使释放出IL-1等细胞因子。结果引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎症性反应和组织损伤,此型超敏反应亦称免疫复合物介导的超敏反应。

二、Ⅲ型超敏反应的发病机制

(一)影响疫复合物沉积的因素

下列因素与免疫复合物的沉积程度有关:

1.循环免疫复合物的大小这是一个主要因素,因很小的免疫复合物容易从肾排出,或在血液中循环,不易发生沉积,大的免疫复合物易被单个核吞噬细胞吞噬和清除。一般而言分子量约100万左右的中等大小的可溶性免疫复合物于沉积在组织中。

2.机体清除免疫复合物的能力免疫复合物在组织中沉积的程度与机体从血循环中清除它们的能力呈反比。循环免疫复合物的清除由单核吞噬细胞系统以及结合补体蛋白质的功能的完整性所决定。吞噬细胞功能缺陷促进免疫复合物持续存在并继而在组织中沉积。C2或C4先天性缺陷的病人常可引起Ⅲ型超敏反应,其原因是抗原体反应所产生的C3b不足,或因缺乏补体受体介导的吞噬作用面导致免疫复合物在血流中持续循环。在这种情况下,沉积在组织中的免疫复合物通过补体非依赖的机制或通过激活C3旁路而使炎症细胞聚集在免疫复合物沉积的局部。

3.抗原和抗体和理化特性抗原和抗体的表面电荷、价、它们之间结合的亲和力、抗体的类别等均影响免疫复合物的形成和沉积。复合物中的抗原如带正电荷,那么这种复合物就很容易与肾小球基底膜上带负电的成分相结合,因而沉积在基底膜上。这种复合物产生的组织损伤一般较重而且持续时间较长。

4.解剖和血流动力学因素这些因素对于决定免疫复合物的沉积位置是重要的。为行使形成尿液或滑膜液的功能,肾小球和滑膜中的毛细胞血管是在高流体静压下通过毛细胞血管壁而超过滤的,因此它们成为免疫复合物最常沉积的部位之一。

5.炎症介质的作用免疫复合物与炎症细胞结合并刺激它们在局部细胞因子和血管活性胺等介质,使血管通透性增加。并由于内皮细胞之间的间距增大而增加了免疫复合物在血管壁的沉积,结果放大了组织损伤、使病情加重。

在体内,免疫复合物形成的结局不但取决于抗原和抗体的绝对量,而且还取决于它们的相对比例。抗原抗体的相对比例决定了复合物的性质以及在体内的分布。抗体过剩和轻度抗原过剩的复合物迅速沉积在抗原进入局部。

(二)免疫复合物引起组织损伤和致病的机制

免疫应答过程中,抗原抗体复合物的形成是一种常见现象,但大多可被机体的免疫系统清除,可而不具有致病作用。但如复合物的数量、结构、清除情况或局部功能的和解剖的特性等因素造成大量复合物沉积在组织中时,则引起组织损伤和出现相关的免疫复合物病。

1.抗原抗体复合物与补体结合补体被活化,释放出过敏毒素-C3a和C5a。过敏毒素引起肥大细胞脱颗粒、释放出组胺趋化因子生物活性介质从而使血管通透性增加。趋化因子吸引多形核细胞流动和汇集,多形核细胞将免疫复合物吞噬,中性蛋白水解酶和胶原酶蛋白水解酶激肽形成酶和阳离子从中性粒细胞中释放出,损伤局部组织和加重炎症反应。活化的C567附着细胞表面并结合C8和C9,通过反应性溶解作用使损伤进一步加重。抗原抗体复合物激活补体系统是Ⅲ型超敏反应中引起炎症反应和组织损伤的最主要原因。

2.免疫复合物引起血小板聚合 结果释放出5-羟色胺等血管活性胺以及形成血栓,后者使血流滞或血管完全被堵导致局部组织缺血

3.可溶性免疫复合物被Mφ吞噬后不易被消化,而成为一个持续的活化刺激动因,Mφ被激活释放出IL-1等细胞因子,加重了炎症反应。

三、常见的Ⅲ型超敏反应性疾病

(一)局部形成的免疫复合物所致的炎症损伤

1.Arthus反应 Maurice Arthus用马血清皮内免疫家免几周后发理,再次重复注射同样血清后在注射局部均出现红肿反应,3~6小时的反应达高峰。红肿程度随注射次数增加而加重,注射5~6次后,局部出现缺血性坏死,反应可自行消退或痊愈,此即Arthus反应。其机制是所注射的抗原与血管内的抗体结合形成可溶性免疫复合物并沉积在注射部位的小动脉壁上,引起免疫复合物介导的血管炎。补体活化后迅速产生的过敏毒素引起肥大细胞脱颗粒。血小板聚合并释放出血管活性胺,使红肿加剧。皮损中有大量多形核白细胞浸润。

2.对吸入抗原的反应对吸入外源性抗原的肺内Arthus型反应与人类很多超敏反应性疾病有关,它们多表现为与职业有关的超敏反应性肺炎,如农民肺患者吸入嗜热放线菌孢子菌丝后6~8小时内出现严重呼吸困难,是吸入的抗原与特异性IgG抗体结合成免疫复合物所致。临床上尚有许多与此相类似的肺部Ⅲ型超敏反应,并根据患者的职业或致敏抗原的性质给予相应的病名,如养鸽者病(因吸入鸽干粪中的血清蛋白质)、干乳酷洗涤者肺(因吸入青霉菌孢子)、蔗尘肺、皮革者肺(吸入牛蛋白质)、剥枫树皮者病(吸入Cryptostrama孢子)、红辣椒者病和盖草屋顶者病等。这些都是由于反复吸入工作环境中的抗原性物质而产生的抗原抗体复合物介导的职业性疾病。

3.对内源性抗原的反应感染因子在局部释放的抗原常引起Ⅲ型超敏反应,如淋巴管中的死丝虫引起炎症反应,使淋巴流动受阻。在有高水平抗体的患者,治疗使抗原突然释放出而产生免疫复合物介导的Ⅲ型超敏反应。如用Dapsone治疗结节性麻风病人后皮肤上出现的红斑结节,用青霉素治疗梅毒病人发生的Jarisch-Herxheimer反应(治疗后梅毒增剧反应)等。

(二)循环免疫复合物所致的疾病

1.血清病 与Arthus反应不同,血清病是一种由循环免疫复合物引起的全身的Ⅲ型超敏反应性疾病。用马抗白喉破伤风类毒素抗血清被动免疫以预防和治疗这些严重疾病到今仍不失为一个重要的手段。有些病人在注射动物抗血清后7~10天出现体温升高、全身荨麻疹淋巴结肿大关节肿痛症状。有的还可有轻度急性肾小球肾炎心肌炎。血清中补体水平下降。由于该病主要因注射异种动物血清所致,故称为血清病。用抗蛇毒抗体治疗蛇咬伤,用鼠源性单克隆抗体治疗恶性肿瘤自身免疫病,用抗淋巴细胞或抗胸腺细胞血清治疗移植排斥反应时也可出现血清病。在停止注入上述血清后,症状一般不经治疗可自行消退。

由于一次注射大量异种蛋白抗原引起的血清病称急性血清病,其特征是有大量免疫复合物沉积,因反复注射异种蛋白抗原所致者称慢者称慢性血清病,复合物形成较少,并常沉积在肾、动脉和肺中。

血清病的发病机制是由于注射的抗原量过大、致使在机体中产生相应抗体时血循环中仍存在有较多所注射的抗原,一旦抗原、抗体相遇就形成比例不等的可溶性复合物。当中等大小的复合物未能被单核吞噬细胞系统吞噬清除时则附着在皮肤、关节、肾和心等处。关于免疫复合物为什么特别容易沉积在某局部的确切机制仍不明,但最近认为在某特定位置产生复合物的一个机制是在抗体合成开始之前该组织已有抗原在局部沉积,因而抗体出现后就与存在于该组织上的抗原结合,在此情况下,复合物在局部而非在血循环中形成。

2.免疫复合物性肾小球肾炎在有慢性感染和自身免疫情况下,因抗原持续存在而使免疫复合物的沉积长期存在。很多肾小球肾炎与循环免疫复合物有关,如系统性红斑狼疮病人肾中有DNA/抗DNA/补体沉积物。最明显的是由肾原性(nephritogenic)链球菌某些菌株感染以后所引起的肾病以及与三日疟有关的尼日利亚儿童的肾病综合征病毒慢性感染过程中也可出现复合物性肾炎,如淋巴细胞性脉络从脑膜炎病毒感染小鼠的肾小球肾炎,这是人类很多肾小球肾炎一个代表性模型。

3.复合物在身体其它部位的沉积脉络膜从是一个主要的过滤场所故也有利于免疫复合物的没积,这是系统性红斑狼疮病人出现中枢神经系统症状的原因,脑脊液中C4水平常下降。在亚急性硬化性泛脑炎病人的神经组织中有麻疹抗原和相应抗体的复合物沉积。在血清病和系统红斑狼疹的皮疹中,其表皮真皮连接的基底膜上有lg和C3沉积。最近报告,结节性多动脉炎病损部位含有乙型肝炎病毒的免疫复合物。青毒素等药物与人体蛋白质结合后具有了抗原性,与相应抗体结合的复合物亦可引起Ⅲ型超敏反应。

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