临床生物化学/钙、磷代谢及其调节

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(一)血钙与血磷

⒈血钙血钙几乎全部存在于血浆中,正常人血钙波动甚小,保持于2.25-2.75mmol/L(10±1mg/dl或4.5-5.5mEq/L)。血浆钙分为可扩散钙和非扩散钙两大类。非扩散钙是指与蛋白质(主要是白蛋白)结合的钙,约占血浆总钙的40%,它们不通透毛细血管壁,也不具有前述生理功用。

血浆(清)钙的60%是可扩散钙,其中一部分(占血浆总钙的15%)是复合钙,即是与柠檬酸、重碳酸根等形成不解离的钙。发挥血钙生理作用的部分是离子钙,占总钙的45%,非扩散钙与离子钙之间可以互相转化。临床上常测定血清总钙量以观察血清离子钙的变化情况,方法简便。但由于非扩散钙部分可随血清白蛋白浓度的增减而改变,即同时引起血清总钙含量的增减,但不影响血清离子钙的浓度。目前已可应用离子选择电极等方法直接测定血清中离子钙的浓度,其正常参考值为0.94-1.26mmol/L。

血清pH值对血钙浓度有显著影响,酸中毒蛋白结合钙向离子钙转化;碱中毒时,血浆离子钙浓度降低,此时虽血浆总钙含量无改变,亦可出现抽搐现象。

⒉血磷血液中的磷以有机磷无机磷两种形式存在。有机磷酸酯和磷脂存在于血细胞和血浆中,含量甚大,血磷通常是指血浆中的无机磷,正常人血浆无机磷含量为成人1.1-1.3mmol/L(3.5-4.0mg/dl),婴儿为1.3-2.3mmol/L(4-7mg/dl),血浆无机磷酸盐的80%-85%以HPO42-的形式存在,其余为H2PO4-,PO43-仅含微量。

血浆磷的浓度不如血浆钙浓度稳定,新生儿血磷约为1.8mmol/L(5.5mg/dl),6个月婴儿可升高至2.1mmol/L(6.5mg/dl)。此后随年龄增长又逐步下降,15岁时达成人水平。儿童时期血磷高是由于儿童处于成骨旺盛期,碱性磷酸酶活性较高所致。成年人血磷也有一定的生理变动,进食、摄糖、注射胰岛素肾上腺素等情况下,由于细胞内磷的利用增加,也可引起血磷降低。血钙与血磷之间也有一定的浓度关系,正常人钙、磷浓度(mg/dl)的乘积在36-40之间,病理条件下此值可高于40或低于36。

(二)钙磷代谢及其调节

⒈钙、磷的吸收与排泄正常成人日摄入钙量在0.6-1.0g之间。发育期儿童、少年、孕妇及授乳妇女需较多的钙。食物钙主要含于牛奶、乳制品及果菜中。钙主要在十二指肠吸收,成人每日可吸收0.1-0.4g,钙吸收主要是在活性维生素D3调节下的主动吸收。肠管pH明显地影响钙的吸收,偏碱时可以促进Ca3(PO42的生成,因而能减少钙的吸收。乳酸、氢基酸及胃酸等酸性物质有利于Ca3(H2PO42的形成,因此能促进钙的吸收。食物中的草酸和植酸可与钙形成不溶性盐,影响钙的吸收。食物中钙磷比例对吸收也有一定影响,Ca:P=2:1时吸收最佳。

钙通过肠管及肾排泄。由消化道排出的钙一部分是未吸收的食物钙,另一部分是肠管分泌的钙(每日可达600mg),分泌的钙量可因摄入高钙膳食而增加,严重腹泻排钙过多可导致缺钙。经肾排泄的钙占体内总排钙量的20%。每日由肾小球滤出约10g钙,其中约一半在近曲小管重吸收,1/5在髓袢升段被吸收,其余在远曲小管和集合管被吸收,尿中排钙量只占滤过量的1.5%(约150mg)。尿钙的排出量受血钙浓度的直接影响,血钙低于2.4mmol/L(7.5mg/dl)时尿中无钙排出。

成人每日进食磷约1.0-1.5g,以有机磷酸酯和磷脂为主,在肠管内磷酸酶的作用下分解为无机磷酸盐。磷在空肠吸收最快,吸收率达70%,低磷膳食时吸收率可达90%。由于磷的吸收不良而引起的缺磷现象较少见,但长期口服氢氧化铝凝胶以及食物中钙、镁、铁离子过多,均可由于形成不溶性磷酸盐而影响磷的吸收。

肾是排泄磷的主要器官,肾排出的磷占总磷排出量的70%,30%由粪便排出。每天经肾小管滤过的磷可达5g,约85%-95%被肾小管(主要是近曲小管)重吸收。

⒉钙磷代谢的调节钙、磷的吸收与排泄、血钙与血磷的水平、机体各组织对钙磷的摄取利用和储存等都是在活性维生素D、甲状旁腺激素降钙素这三种激素的调节下进行的。

甲状旁腺素:甲状旁腺素(parathyroidhormone,PTH)是由甲状旁腺主细胞合成并分泌的一种单链多肽。初合成的是含115个氨基酸残基的前甲状旁腺素原,再在粗面内质网去掉N端25个氨基酸残基形成甲状旁腺素原,后者在高尔基复合体内从N端去掉一个肽,形成84个氨基酸残基的PTH,分子量9500。

PTH的合成与分泌受细胞外液Ca3+浓度的调节,血钙浓度低(如降至1.3mmol/L)时可明显促进PTH的合成与分泌;血钙浓度高(如达3.9mmol/L)则抑制PTH的合成与分泌。血钙在1.3-3.9mmol/L范围内,血钙浓度与PTH分泌呈负相关关系。

在肝枯否细胞及肾小管细胞,PTH均可被分解为N端两个片段,N片段具有PTH活性,可被肝细胞、肾及骨组织摄取,C片段无PTH活性(表)6-1。

表6-1 血中PTH各片段的活性比较

片段 分子量 产生器官 激素活性 靶器官 百分比 血中 代谢
完整PTH 9500 甲状旁腺 <10 <10分钟 肝、肾
N片段 3000-4000 肝、肾 肾、骨 <10 <10分钟 肾、骨
C片段 6000-7000 肝、肾 <80 >1小时
甲状旁腺

PTH是维持血钙正常水平的最重要的调节因素,它有升高血钙、降低血磷和酸化血液等作用,其主要靶器官是骨、肾小管,其次是小肠粘膜等。PTH作用于靶细胞膜。活性腺苷酸环化酶系统,增加胞质内cAMP及焦磷酸盐浓度。cAMP能促进线粒体Ca2+转入胞质;焦磷酸盐则作用细胞膜外侧,使膜外侧Ca2+进入细胞,结果可引起胞质内Ca2+浓度增加,并激活细胞膜上的“钙泵”,将Ca2+主动转运至细胞外液,导致血钙升高。

PTH对骨的作用:骨是最大的钙储存库,PTH总的作用是促进溶骨,提高血钙。PTH可在数分钟到数小时内引起骨钙动员,使密质骨中的钙释放入血,此种作用迅速但不持久。数小时至数日内,PTH的作用是将前破骨细胞间质细胞转化为破骨细胞,使破骨细胞数目增多,引起溶骨作用和骨钙的大量释放。PTH对破骨细胞的作用是使细胞内Ca2+浓度增加,进而促使溶酶体释放各种水解酶;另一方面抑制异柠檬酸脱氢酶酶活性,使细胞内异柠檬酸、柠檬酸、乳酸、碳酸及透明质酸等浓度增高,促进溶骨。此外,胶原酶活性也显著升高,这均有利于溶骨作用。

PTH对肾的作用:主要是促进磷的排出及钙的重吸收,进而降低血磷,升高血钙。它作用于肾远曲小管和髓袢上升段以促进钙的重吸收;抑制近曲小管及远曲小管对磷的重吸收,使尿磷增加。

此外,PTH促进肾活性维生素D的形成,它能促进肾25-(OH)-D3lα-羟化酶的活性增高,从而促进25-(OH)-D3lα-羟化作用。

PTH对小肠的作用是促进肠管对钙的重吸收,这一作用是通过活性维生素D来实现的。PTH刺激肾25-(OH)-D3lα-羟化酶,促进lα,25-(OH)-D3的生成,后者作用于小肠,促进小肠对钙和磷的吸收。

⑵降钙素:降钙素(calcitonin,CT)是由甲状腺滤泡旁细胞(parafollicularcell,C细胞)合成、分泌的一种单链多肽激素,由32个氨基酸残基组成,分子量3500。CT在初合成时是由136个氨基酸残基组成的分子量为15000的前体物。此前体物中还含有一个称为下钙素(katacalicin)的21肽肽段。当血钙增高时,降钙素及下钙素等分子分泌,下钙素能增强降钙素降低血钙的作用,血钙低于正常时CT分泌减少。CT作用的主要靶器官是骨、肾和小肠。CT对骨的作用是抑制破骨细胞活性,从而抑制骨基质的分解和骨盐溶解,同时抑制破骨细胞的生成,还有使间质细胞转变为成骨细胞的作用,结果促进骨盐沉淀,降低血钙。此外,它还抑制肾小管对磷的重吸收,以增加尿磷,降低血磷。

⑶维生素D:天然存在的维生素D有两种,即维生素D2麦角钙化醇,erqocalciferol)及维生素D3胆钙化醇,cholecalciferol)。维生素D2及D3具有相同的生理作用,且都必须在体内进行一定的代谢转变,成为活化型后才能发挥其生物学作用,肝和肾是维生素D活化的主要器官。

肝细胞微粒体中有维生素D3-25-羟化酶系,可在NADPH、O2Mg2+参与下将维生素D3化生成25-(OH)-D3。在肝生成的25-(OH)-D3与血浆中特异的α2-球蛋白(D结合蛋白)结合,运输至肾,在肾近曲小管上皮细胞线粒体中的25-(OH)2-D3lα-羟化酶系(包括黄素酶铁硫蛋白细胞色素P450)的催化下,羟化生成lα,25-(OH)2-D3。后者具有较强的生理活化,其活性比维生素D3高10-15倍,被视为维生素D的活化型,并被当作激素。

1α,25-(OH)2-D3反馈地抑制25-OH-D3-1α-羟化酶的活性,但可诱导肾25-OH-D3-24-羟化酶的合成。故当体内1α,25(OH)2-D3减少时,25-(OH)-D3倾向于合成高活性的1α,25(OH)2-D3;而当1α,25(OH)2-D3过多时,可形成低活性的1,24,25-(OH)2-D3,这对于防止体内活性维生素D产生过多,控制维生素D中毒有重要意义。

无机磷可抑制25(OH)-D3-1α-羟化酶系的活性,故当血磷降低时可促进1,25-(OH)2-D3的生成,血磷正常或增高时,25-(OH)-D3-1α-羟化酶系活性降低。甲状旁腺激素亦可促进1α,25-(OH)2-D3的生成;而降钙素则抑制此过程。

活性维生素D3作用的靶器官主要是小肠、骨和肾。

对小肠的作用:1α,25-(OH)2-D3具有促进小肠对钙、磷的吸收和转运的双重作用,即促进肠粘膜细胞膜对钙的通透、细胞内的结合及转运。钙主要在十二指肠吸收,肠粘膜上皮细胞刷状缘存在着可控制Ca2+通透的孔道,而在基底膜一侧,Ca2+向血液的转运是在Ca2+-ATP酶作用下的主动耗能过程。

1α,25-(OH)2-D3进入肠粘膜上皮细胞后,首先与细胞液中特异受体结合,然后起到下述生理作用:①与受体结合的1α,25-(OH)2-D3直接作用于刷状缘,改变膜磷脂的结构与组成(增加磷脂酰胆碱不饱和脂肪酸含量),从而增加钙的通透性;②与受体结合的1α,25-(OH)2-D3进入细胞核,加快DNA转录mRNA,促进与Ca2+转运有关的蛋白质(钙结合蛋白,Ca2+-ATP酶)的生物合成;③与受体结合的1α,25-(OH)2-D3还刺激基底膜腺苷酸环化酶的活化。这样,进入细胞的Ca2+和cAMP都作为第二信使,发挥其调节作用。

在1α,25-(OH)2-D3的作用下,细胞内钙浓度升高,一部分Ca2+进入线粒体,钙结合蛋白多位于粘膜细胞的基底膜侧,它可从线粒体接受Ca2+,再将Ca2+转运到基底膜的钙泵上,将Ca2+输送至血液中。小肠粘膜还可通过Na+-Ca2+交换体系(需与Na+,K+-ATP酶相偶联)将Ca2+转运至血液。

1α,25-(OH)2-D3还能促进小肠粘膜细胞对磷的吸收。

对骨的作用:1α,25-(OH)2-D3对骨的直接作用是促进溶骨,用佝偻病动物实验证明:骨钙沉积于骨端软骨的作用也以1α,25-(OH)2-D3为最高。1α,25-(OH)2-D3与PTH协同作用下,加速破骨细胞的形成,增强破骨细胞活性,通过促进肠管钙、磷的吸收及促进溶骨,使血钙、血磷水平增高以利于骨的钙化。也就是说,1α,25-(OH)2-D3能维持骨盐溶解与沉积的对立统一过程,有利于骨的更新与生长。

对肾的作用:1α,25-(OH)2-D3对肾小管上皮细胞的作用是促进对钙、磷的重吸收,其机制也是增加细胞内钙结合蛋白的生物合成。

在正常人体内,通过PTH、CT、1α,25-(OH)2-D3三者的相互制约,相互协调,以适应环境变化,保持血钙浓度的相对恒定。现将上述三种激素对钙磷代谢的影响列于表6-2。

表6-2 三种激素对钙磷代谢的影响

激素 肠钙吸收 溶骨作用 成骨作用 肾排钙 肾排磷 血钙 血磷
PTH ↑↑
CT ↓(生理剂量)
1α,25-(OH)2-D3
↑↑

↑升高:↑↑显著升高;↓降低

32 钙、磷的生理功用 | 钙、磷代谢异常 32
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