药物性肝硬化

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用药过程中导致的肝脏损害可致药物性肝硬化。随着新药不断出现,目前应用于临床的药物已逾万种,其中大多数药物需经肝脏代谢药物性肝炎发病率亦日趋增加。据文献报道,能引起黄疽的药物就有200余种,多方面产生肝损害的药物还要多。据统计,主要引起药物性肝炎的药物有以下几类;抗生素类解热镇痛剂类;抗结核药类;神经系统疾病治疗药;消化系统疾病治疗药;麻醉药品;代谢性疾病治疗药;激素类药及其它。上述药物分别占药物性肝损害的24%一26%、5%~19%、8%~13%、9%~11%、5%~6%、6%一11%。  

病因学

能引起不同肝损害的药物种类繁多,约200种以上,其中有非类固醇解热镇痛药物如醋氨酚肌松药、麻醉药、抗惊厥药、抗生素、抗真菌药和抗寄生虫药、抗结核药、抗癌药和免疫抑制药、激素类药、口服降糖药抗甲状腺素药、H2-受体阻滞剂、精神病治疗药等等。据统计,药物性肝损害的患者,约占所有药物反应病例的10%~15%,其发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热

药物引起损害可分为可预测性(通常是剂量相关性)和非预测性(或特异体质,常与剂量无关)。可预测性损害可复制动物模型,常损伤到肝小叶某些特定部位,由于与剂量有关,因而称这类药物为“直接肝毒性”药物。非预测性损伤常为弥漫性,推测是药物的过敏反应免疫机制肝细胞损伤的直接原因。非预测性损伤不能复制相应的动物模型。

现在的观点认为:非预测性损伤是由于某些药物在生物转化过程中产生了对肝脏有毒的代谢产物,从而引起肝脏病变。由于个体的药物代谢途径和速率的差异,特别是P450活力变异解毒机制差异等,使毒性代谢物在肝内增多,因而使某些个体易发生肝损害。  

发病机理

药物引起肝脏损伤的机制可能为:

1、药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用,这类药肝可以预知;

2、机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应(idiosyncracy)生成的中间代谢产物的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。

药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性(粘滞度)和化学特性(胆固醇/磷脂化),抑制细胞膜上的k+,na+-atp酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤,也可选择性破坏细胞成分,与关键分子共价结合,干扰特殊代谢途径或结构过程,间接地引起肝损伤  

病理改变

药物可引起几种类型的肝硬化:1、大结节性或坏死后肝硬化,通常是由药物性慢性活动性肝炎亚急性肝坏死发展而来。

2、伴有脂肪变性的肝硬化,形态学上为小结节或大结节性。

3、胆汁性肝硬化

4、淤血性肝硬化,由肝静脉或肝内小静脉闭塞(如6-巯基

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