盐酸吉西他滨

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通用名盐酸吉西他滨 gemcitabine hydrochloride

药物类别:抗代谢药

分子式成分:2-脱氧-2,2-盐酸二氟脱氧胞苷(β-异构体)  

目录

药理毒理

本品是细胞周期特异性抗代谢类药物,主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞,即S期细胞,在一定条件下,可以阻止G1期向S期的进展;它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性,其抗癌活性与抗药的方式有关,如每天给药会导致动物死亡,而抗癌活性很少,当每3~4d给1次药,在非致死量时,对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物,在酶的作用下转化成下列代谢物:吉西他滨一磷酸盐(dFdCMP)、吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶,从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量(尤其是dCTP),低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制,导致dFdCTP更多的积聚。同时dFdCDP抑制了dCTP诱导的脱氧胞氨酶对dFdCMP的脱氨作用,且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱酶,从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCMP的脱氨作用,且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱氨酶,从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCDP,dFd-CTP而dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链,插入至DNA链中脱氧胞苷的位点,并允许鸟苷与其配对,吉西他滨分子就被此鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复,然后DNA链合成停止,进而DNA断裂、细胞死亡。  

临床评价

非小细胞肺癌罹患率约占全部肺癌的75%~80%,采用本品单一药物或合并其他药物治疗无法手术的非小细胞肺癌时,整体反应率为14%~58%,如果单独使用本品,约18%~26%的患者会呈现客观的疗效反应,反应期为3.3~12.7月,存活期中数为6.2~12.3月;本品并用顺铂的疗效更好,反应率为26%~54%,存活期中数为10.4~15.4月,某些研究治疗1年后仍有35%~61%的患者存活,非小细胞肺癌的主要疾病症状咳嗽吐血、肋膜积水,改善率为22%~89%。此外,由第一军医大学南方医院、上海医科大学肿瘤医院、北京协和医院等5家医院组成的临床研究协作组,对本品治疗非小细胞肺癌的疗效及毒性进行验证,共入选69例非小细胞肺癌患者,分为本品单药治疗组(21例)与本品全并顺铂治疗组(48例),研究结果表明:西吉他滨单药治疗组中19例能评价疗效,6例获PR(31.5%),总缓解率31.5%,中位存活期为4.4月。本组病例不良反应轻微,仅5%患者发生Ⅲ度的白细胞下降及恶性呕吐。对照组中41例可评价疗效,23例获PR(56.1%),总缓解率56.1%中位存活期8.8月,主要不良反应为骨髓抑制和恶性呕吐,约1/3患者分别Ⅲ~Ⅳ度的恶性呕吐和骨髓抑制。据国外报道,除非小细胞肺癌之外,吉西他滨还对胰腺癌呈现客观的疗效。在一项与胰腺癌相关的研究中,以临床效益反应作为主要的疗效指标。当患者持续4周以上出现1种以上的临床改善(疼痛程度降低一半以上、止痛剂使用减少一半以上,日常生活能力与体重增加)且其他项目都没有再恶化时,即被认为具备临床效益反应。该研究以吉西他滨(G组)或氟尿嘧啶(F组)做为第一线治疗,两组各63例。符合上述标准之临床效益反应者,G组有14例(22%),F组有3例(5%)。中数存活期G组为6个月,F组为4个月。1年以后,G组有18%的患者存活,F组只有2%的患者存活。  

药动学

本品在静注后,很快分布到体内各组织,输注时间越长,分布体积就越广、越深入,半衰期也就越长。在短时间的输注下,本品的t1/2约为32~94min;在结束输注5min内,本品的血浆峰浓度为3.2~45.5μg/ml;本品仅有少数与蛋白质结合,能被胞苷脱氨酸在肝脏、肾、血液和其他组织中快速、完全的代谢,只有不到10%的原药与代谢物从尿中排泄;它的总清除率为29.2~92.2L/(h.m2)与性别、年龄有关(个体差异为52.2%)。

适 应 症:局部晚期或已转移的非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌乳腺癌及其他实体肿瘤。  

不良反应

①血液系统:有骨髓抑制作用,可出现贫血、白细胞降低和血小板减少

血管:与周围性血管炎坏疽相关的临床表现报告极少。

胃肠道;约1/3的患者出现恶心和呕吐反应,20%的患者需要药物治疗,且容易用抗呕吐药物控制。有腹泻和粘膜炎样口腔毒性的报告。

肾脏:约1/2的患者出现轻度蛋白尿血尿,有部分病例出现不明原因的肾衰,未观察到累积性的肾脏毒性。

肝脏:可观察到肝功能指标的变化,包括谷草转氨酶谷丙转氨酶、γ-谷氨酰胺转肽酶碱性磷酸酶的升高,而胆红素水平变化少有报告。肝功能异常十分常见,但往往为轻度和一过性的,极少数需终止化疗。尽管如此,肝功能受损比如应谨慎使用吉西他滨。

肺:用药数小时内病人可能会发生呼吸困难。这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻,很少要减少用药剂量,大多无需特殊治疗即可消失,发病机制不清。在使用吉西他滨治疗期间,有发生肺水肿间质性肺炎和不明原因的成人呼吸窘迫综合症的病例报告,一旦发生,应停止使用,早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。

心脏:有低血压的病例报告。有的研究报告有心肌梗塞、充血性心力衰竭心律失常,特别是室上性心律失常。水肿/周围性水肿报告十分常见。

④过敏:约25%的患者出现皮诊,10%的患者出现瘙痒,少于1%患者可发生支气管痉挛

若已知患者对吉西他滨过敏则不应再给药

⑤其他:约20%的患者有类似于流感的表现;水肿/周围性水肿的发生率约30%;脱发嗜睡、腹泻、口腔毒性及便秘发生率则分别为13%,10%,8%,7%和6%。  

用法用量

①成人使用本品推荐剂量为1000mg/m2,静脉滴注30min,1次/周,连续3周,随后休息1周,每4周重复1次,依据患者的毒性反应相应减少剂量。

②65岁以上的高龄患者耐受未见变化,不需要调整剂量。  

注意事项

①对本药过敏的患者禁用。

②孕妇及哺乳期妇女避免使用。

③肝、肾功能损害的患者应慎用。

④与其他抗癌药配伍进行联合或者序贯化疗时,应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。

⑤滴注药物时间的延长和增加用药频率可增大药物的毒性,需密切观察,包括实验室的监测。

⑥本品可引起轻度困倦,患者在用药期间应禁止驾驶和操纵机器。

规格与价格:1g/支;1606元/支

生产单位:江苏豪森药业

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