病理生理学/白细胞致热原

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病理生理学

病理生理学目录

1.细胞来源 1984年Beeson等首先发现家兔腹腔无菌渗出白细胞培育于无菌生理盐液中,能产生释放致热原,并称之为白细胞致热原(leucocytic pyrogen,LP)。为表示其来自体内,又称之为内生致热原(endogenous pyrogen,EP)。现在已经证明,白细胞中的单核细胞是产生LP的主要细胞。此外,组织巨噬细胞,包括肝星状细胞、肺泡巨噬细胞、腹腔巨噬细胞和脾巨噬细胞等,以及某些肿瘤细胞,均可产生并释放LP。

近年来对LP的系统研究中,发现它除引起发热外,还引起许多疾病急性期反应,表明其生物活性与白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)一致,现已公认LP就是IL-1。由于从不同侧面研究IL-1或LP,对它的细胞来源有了更多了解。根据目前所知,能产生IL-1(LP)的细胞种类,可列表如下(表4-1)。

表4-1 LP(IL-1)的细胞来源

巨噬细胞 肿瘤细胞 其它细胞
血单核细胞 骨髓单核细胞性肿瘤细胞 表皮角化细胞
肺泡巨噬细胞 白血病细胞 郎罕氏细胞
肝星状细胞 何杰金氏淋巴肉瘤细胞 角膜上皮细胞
脾巨噬细胞 牙龈渗出细胞
腹腔巨噬细胞 肾细胞癌细胞 神经胶质细胞
滑膜巨噬细胞 肾小球膜细胞
骨髓巨噬细胞

2.产生和释放 产LP细胞如何产生和释放LP,根据对人体白细胞体外培育实验的观察,这一过程包括三个阶段,即激活、产生和释放。

激活过程可能从激活物的有效成分与产LP细胞膜的特异受体结合开始,然后发生吞噬(以及消化细菌)。此时细胞产生一系列的代谢反应,包括耗氧量增多、糖酵解增强,以及各种水解酶的释放等。曾有人认为激活过程就是吞噬过程,但进一步的研究表明,事实不尽如此,当吞噬被事先制止时,某些激活物颗粒仍然能发挥激活作用。

一般在激活后(指体外培育)1~2小时,可能是LP生成的初期。在此期,事先加入到培养基中的同位素标记氨基酸能掺入到新生成的LP中;若加入蛋白质核糖核酸的合成抑制物,则可抑制LP的生成,表明此期需要有新合成的核糖核酸(mRNA)和蛋白质来保证。已证明LP合成是需能过程。给氟化钠能阻止合成。

过了此期,即在激活2小时之后,似乎不再需要蛋白质的新合成了。因为在此之后加入蛋白质合成抑制物,已不再影响LP的生成和释放了。

血白细胞合成的LP,在3~16小时内释放。在此期LP可能由非活化型经酶的作用,转化为活化型。不像合成是需能的,释放LP是不需能的过程;阻断细胞呼吸不干扰LP的释出只有细胞死亡或破裂才中止释放。因此LP可能是通过细胞膜而释出的。

3.化学性质据目前所知,LP大致是一种较小分子的蛋白质,共耐热性低,加热70℃20分钟即可破坏其致热活性。蛋白酶胃蛋白酶胰蛋白酶链霉蛋白酶,都能破坏其致热性。

LP在体内的动力学尚欠系统研究,但已知它主要由肾脏清除。

LP的分子量各家报道不一,多数认为人或兔的LP约13~15KD;也有人报道,人体提纯的LP有15KD和38KD两种,后者同样不耐热,也可为胰蛋白酶所破坏。后来的资料表明,较大分子的LP可能是分子量为15KD的LP的三聚体。据报道,人体和小鼠肿瘤细胞也可释出不同分子量的LP,可能是二聚体或三聚体。

LP的等电点有两型,即p17和p15这两型都有相同的致热性和其它生物活性。

4.抗原性和致热性交叉反应LP表现高度的抗原特异性。在兔体内对人体LP产生的抗体,只能破坏人体LP的致热性,而对家兔、豚鼠和猴的LP的致热性不能破坏。根据这种抗原特异性,有的实验室已建立对人体LP的放射免疫检测方法。

虽然LP有高度抗原特异性,但其致热性则在某些种系动物中可呈交叉反应。例如人体LP可引起家兔或小鼠发热;家兔LP能引起蜥蜴发热,大鼠LP可引起家兔发热。这种交叉致热性表明,上述不同种系动物产生的LP,必然有共同的有效部分,能为其靶细胞的特异受体所接受。

5.生物学效应 LP有明显的致热性。从家兔渗出白细胞制备的LP,其粗提物的致热性约为300~400μg蛋白质引起家兔(约2.5~3.0kg体重)平均发热1℃;经滤膜过滤和层析滤过而获得的较纯的LP,致热性约为0.1~0.2μg引起家兔发热1℃。表明LP的致热性很强。

除发热效应之外,LP还能引起疾病急性期的多种反应,包括中性粒细胞增多、低铁血症、低锌血症、高铜血症、肝脏急性期蛋白合成增多。后者包括纤维蛋白原结合珠蛋白血浆铜蓝蛋白、C-反应蛋白、α1-抗胰蛋白酶血清淀粉样物质A及某些补体成分等。与此同时还出现肌肉蛋白水解增多和氨基酸血症,以保证急性期蛋白合成增多的需要。因此,LP是疾病急性期反应的一种中介分子或系列中介分子之一。

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