病理生理学/内生致热原的作用方式

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无论EP是否通过血脑屏障,它在给动物静脉内注射后,总要经过一段潜伏期才引起发热。因而它很可能要通过某种或多个中间环节,导致调定点上移,再通过调温反应而引起发热。

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许多学者推测有某种或某些中枢介质(也称中枢发热介质)参与发热的中枢机制。先后被研究的有单胺去甲肾上腺素、5-羟色胺)、前列腺素E(PGE)、花生四烯酸的其它衍生物,cAMP和Na+/Ca2+比值等。而最受重视的是PGE、cAMP和Na+/Ca2+比值。

(一)前列腺素

主张PGE是EP引起发热的主要介质的现行假说的最重要依据是:①脑内(下丘脑)或ICV注射PGE引起发热;②LP静脉内注射或IFn ICV注射引起发热是时,CSF中PGE2明显增多;③下脑组织分别与LP、IFN或TNF在体外培育时,都使PGE2合成增多;④阻断PGE合成的药物,对LP、IFN或TNF性发热都能解热

鉴于目前仍无直接证据以示LP能从外周进入脑内,因而有的学者修改了此假说,提出PGE的释放部位是在OVLT区孔性毛细血管外周的巨噬细胞(参阅图4-2)。LP激活后者释出PGE,作用于OVLT区的神经元或弥散过室管膜细胞紧密连接而作用于POAH的神经元。

此外,Dinarello等(1986)认为TNF引起的双相热的第一相,是TNF引起下丘脑PGE增多的效应。

但是许多资料不支持PGE作为发热介质,其根据是:(1)PGE的两种特异拮抗物SC19220和HR546能抑止PGE性发热,但不能抑制LP性发热;(2)小剂量阿司匹林在抑制LP引起的CSF PGE增多的同时,可不抑制体温上升;(3)家兔两侧POAH摘除或损伤后,向该处或ICV注入PGE均不引起发热,但ICV注入LP仍能引起发热,表明不需PGE参与;(4)LP注入家兔POAH,使大部分热敏神经元敏感性受抑制,大部分冷敏神经元的敏感性提高,但PGE注入POAH,大部分热敏神经元不受影响,约1/2冷敏神经元也不受影响;(5)MIP-1的致热性与PGE无关。

因此,目前还难肯定PGE是EP性发热的主要介质。

(二)cAMP

脑内有较高cAMP,也有丰富的cAMP合成降解酶系。它又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质,故当PGE作为发热介质有争议的同时,cAMP能否作为发热介质参与中枢机制,倍受重视。十多年前国外学者积累了一些资料,支持cAMP参与发热中枢机制,主要是:①把二丁酰cAMP给猫、兔、大鼠脑内注射,迅速引起发热;②家兔静脉内注射LP引起发热时,CSF中cAMP浓度明显增高,而环境高温引起的体温升高,不伴有CSF中cAMP增多。③注射茶碱磷酸二酯酶抑制物)在增高脑内cAMP浓度的同时,增强LP性发热;而注射尼克酸(磷酸二酯酶激活物)则在降低cAMP浓度的同时,使LP性发热减弱。

至于LP如何引起脑内cAMP增多,最新研究资料表明,LP可能通过提高Na+/Ca2+比值,再引起脑内cAMP增多。

(三)Na+/Ca2+比值

实验表明,用生理盐水替换人工脑脊液作动物脑室灌注时,引起了猫的体温明显上升,而加入CaCl2则可防止体温上升。用等渗蔗糖溶液灌注后下丘脑,体温无变化;若加入Na+,就引起体温上升;若加入Ca2+,则可降温。因而提出体温调定点受Na+/Ca2+比值所调控,强调Ca2+浓度是调定点的生理学基础,Na+/Ca2+比值上升可致调定点上移,并确定其敏感区位于后下丘脑。

进一步实验证明,静脉内注射LP引起发热时,增加灌注脑室的人工脑脊液中的Ca2+浓度,可抑制发热效应。若把灌注液改为等渗蔗糖溶液,则静脉内注射LP不引起发热,表明LP可能通过提高下丘脑Na+/Ca2+比值,使调定点上移而启动调温反应,引起体温上升。在应用放射性同位素钠和钙的实验中发现,发热时下丘脑组织内Na+/Ca2+比值上升。

发热发病学基本环节示意图


图4-3 发热发病学基本环节示意图

(未包括新发现的EP)

lP如何引起Na+/Ca2+比值上升,Na+/Ca2+比值上升又如何引起调定点上移,尚缺乏深入研究。但最近国内学孝者的研究证明,用降钙剂(EGTA)灌注侧脑室引起发热时,CSF的cAMP明显增多;若事先灌注CaCl2,可使EGTA性体温升高被制止,而且CSF中cAMP的增多也明显受抑制,体温变化与cAMP浓度变化呈明显正相关。继而又发现事先给家兔侧脑室灌注CaCl2,不但抑制静脉内注射LP引起的体温上升,而且抑制了LP引起的CSF中cAMP的增多,体温变化也与cAMP浓度变化呈明显正相关。因此提出:《LP→下丘脑Na+/Ca2+↑→cAMP↑》可能是多种致热原引起发热的重要共同途径。

总之,发热的发生机制比较复杂,有不少细节仍未查明,但主要的或基本的环节已比较清楚。概括起来,多数发热发病学的第一环节是激活物的作用,但至今其作用方式所知不多;第二环节,即共同的中介环节主要是EP。后者有多种,它们可能以不同给合或先后作用于POAH,或作用于外周靶细胞,再通过发热介质参与作用;第三环节是中枢机制,无论EP是否直接进入脑内,很可能要在下丘脑通过中枢介质才引起体温调定点上移,也不排除激活物的降解产物或外周介质到达下丘脑参与作用;第四环节是调定点上移后引起调温效应器的反应。此时由于中心温度低于体温调定点的新水平,从体温调节中枢发出调温指令抵达产热器官和散热器官,一方面通过运动神经引起骨骼肌的紧张度增高或寒战,使产热增多;另一方面经交感神经系统引起皮肤血管收缩,使散热减少;由于产热大于散热,体温乃相应上升直至与调定点新高度相适应。这些基本环节可用下列模式图加以表示(图4-3)。

32 致热原的作用部位 | 发热的时相及其热代谢特点 32
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