唑来膦酸

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结构式

化学名】1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1,1-二磷酸一水化物,

【英文名】zoledronic acid;[1-Hydroxy-(1H-imidazol-1-yl)-phosphonoethyl] phosphonic acid monohydrate

【CAS号】118072-93-8

【分子量】290.11。

【分子式】C5H10N2O7P2.H2O,

【结构式】

本品为白色冻干粉。  

目录

药理作用

【药理作用】唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物,它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。二磷酸化合物对骨组织选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明,唑来膦酸可抑制骨吸收,但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。  

临床研究

【临床研究】与帕米磷酸的临床研究表明,对于肿瘤引起的高钙血症,唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量。唑来膦酸4 mg组给药10天后的完全缓解率是88.4%,唑来膦酸8mg组为86.7%,帕米磷酸组为69.7%。唑来膦酸两个剂量组的疗效有显著差异,但是,唑来膦酸组和帕米磷酸钠组之间有显著性的统计学差异。唑来膦酸8 mg组中低血钙症的发生频率较高。单剂使用本品,有一半的病例在给药后4天内升高的血钙浓度降低至正常值范围之内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是 30-40天,而帕米磷酸组为20-22天。血钙重又升高的患者( 2.9 mmol/L)再次治疗的缓解率(完全缓解率)为52%,只对8 mg本品剂量组进行了该项指标的研究。

由于没有数据可与4 mg剂量组进行比较,所以8 mg剂量的缓解率是否更好尚不清楚。  

药代动力学

【药代动力学】分布 :在初始24小时内,给药量的44±18%排泄到尿中,其余的主要滞留在骨组织中。

唑来膦酸与血细胞没有亲和性,与血浆蛋白的结合性也较低(大约为22%),而且不依赖于唑来膦酸的浓度

将注射时间从5分钟增加到15分钟,在注射结束时,唑来膦酸浓度降低了30%,但对AUC没有影响。

与其它二磷酸化合物相比,患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。  

代谢

【代 谢 】唑来膦酸在体外不抑制人P450酶,不发生代谢。通过肾脏排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环,通过肾清除,半衰期(t?γ)至少为167小时。全身的清除率是5.6±2.5升/小时,不依赖于剂量,也不受性别、年龄、人种和体重的影响。  

消除

【消 除】静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除 :以0.23小时(tβ)的半衰期从全身循环中快速二相消除 ;1.75小时(tα),然后是一个长期消除阶段。

特殊临床状态下的药代动力学 :高钙血症患者 - 没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。

肝功能不全患者 - 没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药物动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物实验研究发现,粪便中含有小于给药量3%的残留物。这表明肝脏在唑来膦酸的药代动力学中不起作用。

肾功能不全患者 - 没有关于严重的肾功能不全患者的试验资料。

适应症】用于恶性肿瘤引起的高钙血症(HCM)。  

用法用量

【用法用量】成人和老年人 对于HCM患者(白蛋白修正的血清钙≥ (greater than or equal to) 3.0 mmol/L或12 mg/dl),推荐剂量为4 mg,用0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液100 mL稀释,进行不少于15分钟静脉输注。

白蛋白修正的血清钙( mg/dL)=患者血钙( mg/dL)+0.8×[中位血清白蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。给药前必须测试患者的水化状态,治疗中尿排量应维持2 L/天,应根据患者的临床状态进行给药。由于该药对肾功能损害可能导致肾衰的危险性,一次给药剂量不得超过4 mg。

再次治疗 血钙浓度重又升高而需再次治疗的病例是有限的(只出现在8mg剂量组中)。再次治疗必须与前一次至少相隔7-10天。同时,治疗前应检测患者的血清肌酐水平。

肾功能不全患者 到目前为止的研究表明,对于轻度、中度肾功能损伤的患者无需调整剂量和给药时间(血清肌酐

肝功能不全者 由于临床上严重肝功能不全患者的病例数有限,因此,对于此类患者没有特别的建议。  

不良反应

【不良反应】本品的不良反应与其它双磷酸盐报告的不良反应相似,约在1/3患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状(约9%),包括骨痛(9.1%)、发热(7.2%)、疲乏(4.1%)、寒战(2.8%)以及关节痛肌痛(约3%)。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。

肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低(约20%的患者)。约3%的患者会出现无症状的低钙血症

在临床研究中出现了下列不良反应,主要是在长期给予唑来膦酸后发生的。根据发生频率列出不良反应,最常见的在先,采用下列发生率评估 :很常见 : 10%,常见 : 1%- 0.1%- 0.01%-

血液淋巴系统】常见贫血,少见血小板减少白细胞减少症,罕见全血细胞减少

神经系统】常见头痛,少见头晕、感觉错乱、味觉障碍、感觉迟钝感觉过敏和震颤。

精神障碍】少见焦虑、睡眠失调,罕见精神混乱

【眼 部】常见结膜炎,少见视觉模糊,罕见葡萄膜炎巩膜外层炎

胃肠道】常见恶心呕吐食欲减退,少见腹泻便秘腹痛消化不良胃炎口干

呼吸道】少见呼吸困难咳嗽

皮肤皮下组织】少见瘙痒症皮疹(包括红斑状和斑点皮疹)、出汗增加。

骨骼 肌、结缔组织和骨 :常见骨痛、肌痛、关节痛,肌肉痉挛

心血管系统】罕见心动过缓。

【肾和泌尿系统 】常见肾功能损害,少见急性肾功能衰竭血尿蛋白尿

免疫系统】少见过敏反应,罕见血管神经性水肿

【全身和给药部位】常见发烧、流感样症状(包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红),少见衰弱、外周水肿注射部位反应(包括疼痛、刺激、红肿、硬化),胸痛体重增加。  

实验室检查异常

【实验室检查异常】很常见低磷血症,常见血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症,少见低镁血症,罕见高钾血症低钾血症高钠血症

上市后:有很少病例报告:应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死(主要是颌骨坏死),这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在,包括癌症疾病本身、合并治疗(如化疗放射治疗和皮质激素)与并发症(如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。尽管原因还不能肯定,治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。

禁忌症】对唑来膦酸、其它二磷酸盐或本品任何成份过敏者禁用。  

注意事项

【注意事项】应用本品治疗初期,应仔细监测血清肌酐、血清钙、磷酸盐和镁的含量。

甲状腺术后患者由于甲状腺机能减退特别容易产生低血钙。

二磷酸盐类药物与肾功能紊乱相关。由于血清肌酐水平能够上升,同时缺少严重肾损伤的资料(血清肌酐 400 umol/L或4.5 mg/dl),建议此类患者不使用本品,除非利大于弊。

需要再次使用本品的患者,治疗前应检查血清肌酐水平。应对肾功能明显恶化的患者进行正确的评估,判断一下益处是否大于风险。

由于严重肝功能不全的患者的临床数据有限,因此,没有对此类患者有特别的建议。

对于同时使用二磷酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度,因为这两类药物对血钙的降低将产生叠加作用,可导致长期低血钙。

【怀 孕】在动物生殖研究的大鼠中,观察到致畸作用。兔子实验中没有致畸毒性胚胎毒性,但观察到母体毒性。由于没有对人类怀孕哺乳期应用本品的经验,所以,怀孕期不应使用本品,除非对母亲的益处大于对胎儿的风险。

【哺 乳】二磷酸盐类化合物不仅很难从消化道中吸收,而且它在牛奶中以二磷酸盐-钙复合物的形式存在,几乎不被人体吸收。由于没有相关经验,哺乳期妇女应慎用本品。

【儿童用药】尚不清楚。

药物相互作用】 临床研究表明,本品与常用的抑制细胞生长药物(如利尿药抗生素和止痛药等)同时用药时未发现明显的相互作用。

没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于二磷酸盐类药物与氨基苷同时使用能够产生降低血钙的叠加作用,从而导致长期低血钙。因而建议

使用时需格外小心。另外,在治疗过程中也应注意低血镁的发生。

本品不得与含钙溶液配伍使用,应与其它药品分开进行单次静脉输注。

药物过量】应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时,可出现明显低钙血症、低磷酸血症和低镁血症,应对患者仔细监测并采取对应措施。如临床上出现给严重的低血钙症状,输注葡萄糖酸钙可逆转。  

用药须知

【用药须知】唑来膦酸4 mg粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的5 mL无菌注射用水将冻干粉溶解,抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步用100 mL的无钙输注溶液(0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液)稀释。如果先前保存于冰箱内,那么,使用前应使溶液恢复到室温

配制好的溶液的有效期 :室温下,配制好的溶液的物理和化学性质在24小时内稳定。冻干粉经无菌溶解和稀释后,应立即使用。从溶解、稀释、在2-8°C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过24小时。

【剂型/包装】注射剂4mgx1瓶,30°C以下保存。

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