医学遗传学/突变和选择

跳转到: 导航, 搜索

医学电子书 >> 《医学遗传学基础》 >> 群体遗传学 >> 突变和选择
医学遗传学基础

医学遗传学基础目录

1.突变率及其表达方式突变有其分子基础。因为自然界中普遍存在着突变,每个基因都有一定的突变率(mutation rate)。一般用每代中每一百万个基因中发生的突变数来表示,即n×10-6/基因/代。突变对遗传平衡的影响有正负两个.如一对等位基因A(显性)和a(隐性),由显性基因(A)突变为隐性基因(a)的过程。称为正向突变(forward mutation),其突变率以u表示;由隐性基因(a)突变为显性基因(A)的过程,称为回复突变(reverse mutation),其突变率以v表示。设A基因的频率为p,a基因的频率为q,A基因的突变率为u,a基因的突变率为v,这样,每一代中就有pu或(1-q)u的基因A突变为a,也有qv的基因a回复突变为A。若(1-q)u>qv,则基因a的频率将增加,反之,(1-q)u< p>

(1-q) u=qv

u=qu=qv

u=qu+qv

u=q(u+v)

q=μ/u+v

p=v/u+v

在此情况下,突变频率完全由u和v 来决定。突变有时导致一个基因功能的丧失或变化。大多数可检测的突变是有害的,因此有突变就会面临选择,如果选择是中性,即中性突变(neutral mutaiton)。这种突变型既无害处亦无益处,选择性不显著。如我国汉族人群中,对苯硫脲(PTC)缺乏尝味能力的味盲(tt)的频率为9%,味盲基因(t)的频率为0.03,这里Gv149n92.gif =0.03。此PTC味盲基因(t)就可看成是来源于中性突变。它对人体既无特殊益处,也无明显的害处,选择作用也不明显。

2.选择和适合度 选择(selection)是指自然选择。选择对遗传平衡的作用是增加或减少个体的适合度(f)。适合度(fitness)是指个体在一定条件环境下,能生存并传递其基因于下代的能力。可以说是生存和生育率联合效应的最后结果,可用相同环境中,不同个体的相对生育率(fertility)来衡量。例如丹麦对软骨发育不全患者的调查,该病是常染色体显性遗传病,有矮小、指短、头大、低鼻梁、前额大等体征。在108例患者中,共生育了27个儿女,而他们的正常同胞475人中共生育了582个子女,如以正常人的生育率为1,该病患者的相对生育率(f)=(27/108)/(528/457)=0.2。这样表明在软骨发育不全患者中的适合度降低了,同时也说明相对生育率即代表适合度。人们可用类似方法求得其它遗传病患者的适合度。

选择系数(压力)(selectioncoefficient or pressure)是与适合度有关的概念,并以此来表示选择的作用,一般用s表示,它表明在选择作用下,降低的适合度。s与f的关系是:s=1-f。如软骨发育不全患者的适合度为0.02,其选择系数s=1-0.2=0.8。

3.选择对隐性 基因、显性基因和X连锁基因的作用及有关突变率的计算 在一定条件下,一个群体的突变率可明显增高,形成突变压力(mutation pressure),使某个基因频率增高。另一方面,受某种环境条件的影响,某些突变型选择作用,使突变基因的频率降低,即选择压力。因此,一个群体保持遗传平衡,就是突变压力和选择压力之间达到平衡,这样,使群体的遗传结构趋于稳定,达到平衡状态。

(1)选择对显性基因的作用:在一个遗传平衡群体中,选择对显性基因作用较为明显,因为有显性基因的个体(AA和Aa)都可受到选择的作用。当选择对显性基因A不利时,杂合子Aa和纯合子AA都会被淘汰。这样,基因A最终会从群体中消失。这时如要达到遗传平衡,就要靠基因a突变为基因A来补偿。这样显性基因突变率可按下列公式求出: v为突变率,s为选择系数,p为基因A的频率,患者多为杂合子(H),其频率为2pq,由于p值很小,q≈1,2pq=2p。

p=1/2H,H=2p,故v=s×1/2H

也就是说每一代中基因频率因选择而降低为s× 1/2H,而在一个遗传平衡群体中被淘汰的部分将由突变率(v)来补偿,即按v=s×1/2H公式求出显性基因的突变率。例如软骨发育不全侏儒症,在丹麦哥本哈根市医院出生的94 075名儿童中,患该病的有10人,其发病率为10/94,075=0.0001063。又已知该病适合度为0.02,则其选择系数s为0.08。代入公式v=s×1/2H=0.08×0.5×0.0001063=42.5×10-6/代。此外,还有证据表明,随父亲年龄的增长,某些常染色体显性遗传的基因突变率增高。

(2)选择对隐性基因的作用:如只有隐性基因(a)纯合(aa)时才发病而面临选择。由于隐性基因大都可以杂合状态在群体中维持很多世代,因此,选择的作用对隐性基因频率的降低很慢,如选择对其不利时,最终将从人群中消失。而隐性基因频率在人群中基本恒定,这可能是基因A突变为基因a,以补偿因选择而被淘汰的有害隐性基因aa,即在一个遗传平衡群体中,被淘汰的部分将由突变率(u)来补偿。选择系数为s,每一代在基因频率的减少将为sq2,故u=sq+2,按此公式可以隐性基因的突变率。例如苯酮尿症(PKU)在我国人群中的发病率为1/16,500(0.000060),其适合度f为0.15,s=0.85,故u=sq2=0.85×0.00006=0.000051=51×10-6/代。可见此突变率相当高,因为PKU的适合度过低。

(3)选择对X连锁基因的作用;由于男性是半合子,X连锁隐性基因只要是致病基因便可表达而面临选择,所以致病基因频率q与就是男性发病率。而女性携带者的频率近于致病基因频率的2倍,但携带者的表型正常,不受选择影响。因此,从整个群体来说,男性致病基因频率只占全部致病基因量的1/3,选择系数为s,每代中因选择而被淘汰的致病基因为1/3sq,而被淘汰的部分由突变率(u)来补偿,故u=1/3sq。

例如甲型血友病男性发病率为0.00008,适合度f为0.25,则s=0.75,代入上式:u=1/3×0.75×0.00008=0.00002=20×10-6/代,这样的突变率也是较高的。假肥大型肌营养不良(DMD)的突变率更高,u=20-100×10-6/代。

4.选择压力的变化对遗传平衡的影响 既然维持群体遗传平衡受选择和突变及其压力之间平衡的制约,则选择压力的变化必然要影响群体的遗传结构。选择压力的变化主要有两方面:一是选择压力的增强,二是选择压力的降低,这两种情况可影响群体中某一表型的适合度增高或降低,从而使表型相应的等位基因的频率也发生改变。

(1)选择压力的增强:即选择压力越大,选择系数越高,引起基因频率变化越快。对常染色体显性遗传病,杂合子患者(Aa)的适合度为0,s=1,则群体中致病基因A的频率p在一代中间即可降低为0,下一代中致病基因频率将靠突变率来维持,因上一代的致病基因已被选择而淘汰,因此,基因频率的变化较迅速。对常染色体隐性遗传病,选择压力即使增强,纯合隐性患者aa的频率为q,基因AA的频率为p2,Aa的频率为2pq,aa的频率为q2。在aa的适合度为0,s=1时,则群体中基因a,只存在于杂合子Aa中。计算隐性致病基因频率降低所需世代数可按下列公式进行。

q1=q/1+q  q2=q1/1+q2以后的世代为qn=q/1+qn

n=1/qn-1/q(n表示世代)

例如,常染色体遗传白化病,其致病基因a在群体中的频率为0.01,在选择压力增强时,使该病患者(aa)不能生育,需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005呢?q=0.01=1/100,代入公式:n=1qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100),n=200-100=100代。如果每世代以25年计算,则要经过2500年才能使基因频率降低一半,因此,选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。

(2)选择压力放松(relaxation fo selection pressure):由于选择压力的降低使致病基因频率增高,而导致遗传发病率增高。随着医学发展和诊治技术的进步,将有许多遗传病可以治疗或延长患者生命,他们可活到生育年龄,并结婚生育,这样是否会增加群体中遗传病的发病率呢?

对显性遗传病来说,若是致死的,其发病率完全由突变来维持。若患者被治愈就和正常人一样结婚生育,这样,经过一代后发病率将增加1倍,而后代各代中将以同样数量增加。当然,该病病例也将逐渐增加,人们从遗传型视网膜母细胞瘤就已看到这种变化趋势。

对隐性遗传病来说,若是致死的,其发病率在完全放松选择的情况下,缓慢上升。例如,苯酮尿症的发病率约为1/10000,基因频率为0.01,突变率为50×10-6/代,该病可用低苯丙氨酸食品治疗。假定被治愈的患者生育率与正常人相同,即在完全放松选择后,致病基因频率要经达200代才能增加1倍,即0.01+0.5/100000×200=0.02。这时的发病率比原来增高4倍,这种变化要经200代即5000年后才能达到,所以上升是很缓慢的。

对X连锁遗传病来说,只有男性患者才面临选择。若该病是致死的,在完全放松选择后,也要经过3代,致病基因频率才可增加1倍,即男性患者的发病率增高1倍。

总之,在选择放松情况下,遗传的发病率会有所上升,但其速度是缓慢的。现今分子生物学的迅速进展,先进医疗技术不断涌现,其中基因治疗展示了美好的前景,人们有理由不必选择压力的放松增高遗传病的发病率而忧虑。

5.选择与群体中的平衡 多态性当选择压力向两个方面进行时,一方面是有害等位基因的维持,另一方面是它们的消除。也就是在一个群体中,只要等位基因存在,就会有两种或两种以上的基因型,其中最低的基因频率也不能仅用突变来维持,各基因型达到了遗传平衡,这种情况称为平衡多态性(balanced polymorphism)。

人类许多基因座位都存在着多态性,最稳定的多态性是突变基因由于有选择优势而形成。例如镰形细胞贫血症,在非洲黑人中,其纯合患者(HbsHbs)可高达4%,HbstHbA的基因频率分别为0.2和0.8。纯合子一般死亡。杂合子在群体中可高达32%,这是因为杂合子的血蛋白结构的有抗疟性,其适合度略高于正常人(HbAHbA)。这样,在恶性疟疾流行时,杂合子具有选择优势。杂合子的这种选择优势补偿了纯合患者死亡所失去的隐性基因(HbsHbs),因而维持了群体中的平衡多态性。类似的情况还有其它的有害基因,如地中海贫血血红蛋白C、G6PD缺陷以及Duffy血型的Fy基因等。它们所以能在一定群体中维持较高的基因频率,就是因为有抗疟性使杂合子受到保护之故。

遗传负荷(geneticload)是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象,有人描述其为整个群体遗传的无能性。因为致死基因是经突变产生的,可使生物在成年前而死亡,其基因既不能传于下一代,当然也就不利于生物个体的生存和延续后代。

遗传负荷一般用一个群体中每个个体带有的有害基因的数量来衡量。它包括突变负荷和分离负荷。突变负荷(mutation load)是一个群体中反复发生的突变产生了致死或亚致死基因。由于这些基因的积累,形成了选择上不利的纯合子,从而使群体平均适合度降低。分离负荷(segregation load)是指有害基因从有利的杂合子分离而产生了选择不利的纯合子,从而使群体由较高适合度的杂合子形成较低适合度的纯合子。遗传负荷有不同的估算方法。据估计,我国人群中至少每人有5-6个有害基因以杂合方式存在。

32 遗传平衡定律 | 近亲婚配 32
关于“医学遗传学/突变和选择”的留言: Feed-icon.png 订阅讨论RSS

目前暂无留言

添加留言
个人工具
名字空间
动作
导航
推荐工具
功能菜单
工具箱