医学遗传学/常染色体遗传

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医学遗传学基础

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单基因涉及单个即一对等位基因发生突变所致的疾病,可按遗传方式分为下列4种主要类型。

1.由这种致病基因导致的疾病称为染色体显性遗传病。据统计,此类遗传病或异常性状已达3711种(1992年)。

致病基因有显性和隐性之分,其区别在于杂合状态(Aa)时,是否表现出相应的性或遗传病。若杂合子(Aa)能表现出与显性基因A有关的性状或遗传病时,其遗传方式称为显性遗传。

(1)完全显性遗传:凡是致病基因杂合状态(Aa)时,表现出像纯合子一样的显性性为状或遗传病者,称为完全显性(completedominance)。短指症(brachydactyly)可作为完全显性遗传的实例。本症为较常见的手(足)部畸畸形。由于指骨掌骨变短,或指骨缺如,致使手指(趾)变短(图4-2)。

一例短指(趾)症系谱


图4-2 一例短指(趾)症系谱

从系谱分析(图4-2),男女都可发病,与性别无关,所以本病是由某对常染色体上的基因决定的。假定A为显性基因(dominant gene),杂合状态时(Aa),只有基因A控制的性状显示出来,呈现出某种临床症状,而基因a的作用没有表达出来,称为隐性基因(recssive gene)。临床症状是表现出来的性状,称为表现型或表型(phenotype)。例如患者有短指,正常人没有短指,这是不同的表现型。控制各种表现型的遗传组成称为基因型或遗传型(genotype)。设短指症病人的基因型是Aa,正常人的基因型是aa.。等位基因Aa的人,两个基因不同,称为杂合子(heterozygote)。而一对基因相同(aa或AA)者,称为纯合子(homozygote)。因为A对a是显性的,基因A的作用在杂合子时表现出来,所以短指症的遗传方式是常染色体显性遗传。短指症的基因型有两种,纯合子(AA)和杂合子(Aa),它们在临床表现上无区别,故为完全显性。但临床上常见的情况都是杂合子患者(Aa)和正常人(aa)之间的婚配,后代中短指症患者与正常人的比例应为1:1,也就是说,后代将有约1/2子女发病,当两个短指症杂合子患者婚配时,其后代约3/4的子女将发病,只有约1/4子女正常。

图4-2的每个患者基因型都是杂合子(Aa),他(她)们的致病基因A一定来自双亲中的一方,所以双亲中的一方也是Aa,当然也是患者,这样就出现三代连续传递的现象。正常人的基因型都是aa,因此,患者的正常亲属也应都是aa,其子女都可能完全正常。该家系共21人,短指症患者11人(男5女6),发病比例接近1/2。应该指出,这种比例是在大样本的观察中方能反映出来,在子女数较少的小家庭往往不能反映出这种特点而出现较大的偏差。上述系谱基本反映了完全显性遗传特点,表现在:①连续四代发病;②患者子女中约1/2发病;③男女发病机会大致均等。

(2)不完全显性:有时杂合子(Aa)的表现型较纯合子轻,这种遗传方式称为不完全显性(incompletedominance)或半显性(semi-dominance),也称中间型遗传(intermedeate inheritance)。这里,杂合子(Aa)中的显性基因A和隐性基因a的作用都得到-定程度的表达。β地中海贫血可作不完全显性遗传实例,致病基因βO纯合子,基因型为βOβO者病情严重,杂合子基因型为βOβA者病情较轻,而正常基因βA纯合子基因型为βAβA者无症状。从临床症状轻重来看,杂合子βOβA病情是界于βOβO与βAβA之间(详见本章第三节)。

(3)共显性:一对常染色体上的等位基因,彼此间没有显性和隐性的区别,在杂合状态时,两种基因都能表达,分别独立地产生基因产物,这种遗传方式称为共显性遗传(co-dominace)。ABO血型的遗传可作为显性遗传的实例。ABO血型决定于一组复等位基因(multiple alleles)。复等位基因是指在一个群体中,一对特定的基因座位上的基因不是两种(如A和a),而是三种或三种以上,有时可达数十种。但是,对每一个人来说只能具有其中的任何两个等位基因。复等位基因是由于一个基因发生多种突变,从而产生多种基因型的结果。ABO血型的基因已定位于9q34,在这一座位上,由IA、IB、和i三种基因组成复等位基因。基因IA对基因i为显性,基因IB对基因i也是显性。基因型IAIA和IAi都决定红细胞膜抗原A的产生,这种个体为A型血;基因型IBIB和IBi都决定红细胞膜上抗原B的产生,这种个体为B型血;基因型ii测定H物质的产生而不产生抗原A和抗原B。就IA、IB、i这一组复等位来说,复等位基因的数目是3个,所以共有:n(n+1)/2=3(3+1)/2=6

种基因型。在共显性时,有4种表现型。如果纯合子(IAIA)A型血的人与纯合子(IBIB)B型血的人结婚只能出生杂合子(IAIB)AB型血的子女;如果两个杂合子(IAIB)AB型血的人结婚则会导致1(IAIA):2(IAIB):1(IBIB)的比率,这样,3:1的比值就被1:2:1的比值所代替,这是两个等位基因共显性的结果。

根据孟德尔分离律的原理,已知双亲血型,就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型(表4-1),这在法医学亲子鉴定中有一定意义。

表4-1双亲和子女之间血型遗传的关系

双亲的血型 子女中可能出现的血型 子女中不可能出现的血型
A×A A,O B,AB
A×0 A,O B,AB
A×B A,B,AB,O
A×AB A,B,AB O
B×B B,O A,AB
B×O B,O A,AB
B×AB A,A,AB O
AB×O A,B AB,O
AB×AB A,B,AB O
O×O O A,B,AB

此外,人类MN血型、人类组织相容性抗原(human lecocyte antigen,HLA)系统等都是共显性例子。

(4)不规则显性:带有显性基因的个体理应发病,但事实上并非完全如此,有些杂合子(Aa)并不发病,这可能是因受修饰基因等因素的影响而不表现出临床症状,失去显性特点而不外显,有时表现程度有差异,称为不规则显性(irregular dominance)。修饰基因(modifier gene)是指本身没有表型效应,可是能对主基因发生影响,使主基因的表型成完全或能削弱主基因的作用,从而出现各种表现度和不完全的外显率

一例成骨不全病例系谱


图4-3 一例成骨不全病例系谱

图4-3是一个成骨不全症的系谱,该家族中的患者有一共同的致病基因(A),均同I1传递而来,然而他们的临床表现却有很大的差别。先证者Ⅲ8有蓝色巩膜和多次骨折,其母亲Ⅱ5只有一次骨折史,其姨母Ⅱ3和外祖母Ⅰ1都只有蓝色巩膜,其姨表兄Ⅲ5则具多次骨折和耳聋两种症状,可见这些患者存在着明显的表现程度不一致。杂合子(Aa)在不同遗传背景和环境因素影响下,性状表现程度的差异称为表现度(expressivity)。上述种患者症状表现速度的区别可以解释为:Ⅰ1.Ⅱ3由于遗传背景中可能存在着减弱基因(reducer gene)作用,所以表现度轻:Ⅲ4 、Ⅲ5和Ⅲ8的遗传背景中可能存在增强基因(enhancergene),所以表现度重。

(5)延迟显性:有些显性遗传病并非出生后即表现出来,而是到较晚期才出现症状,这种情况称为延迟显性(delayed dominance)。慢性进行性舞蹈病(Huntington’schorea)可作为实例。此病为染色体显性遗传病,致病基因位于4p16。杂合子(Aa)在20岁时只有1%发病,40岁有38%发病,60岁有94%发病。这里,年龄对发病是一个重要的修饰因素。可见本病杂合子要个体发育早期,致病基因并不表达,但到一定年龄后,致病基因的作用方表达出来,主称为延迟显性。

例慢性进行舞蹈病系谱


图4-4 例慢性进行舞蹈病系谱

图4-4是一例慢性进行性舞蹈病系谱。Ⅲ1未见发病,但他的母亲(Ⅱ1)和2个儿子(Ⅲ1,2)均已患病,因此可以认为Ⅲ1携带有致病基因,由于某种原因未能表现症状,因而出现了隔代传递现象。显性基因完全不能表达的个体称顿挫型(form fruste)。Ⅲ1是顿挫型,虽未发病的,便仍将致病基因传给后代。因此,本例是不规则显性。顿挫型的存在形成致病基因(A)不完全外显,这样显性基因在杂全状态时是否得到表现,可用外显就绪来衡量。外显率(penetrance)是指显性基因能形成相应表现型的比例,一般用百分率(%)来表示。显性基因能100%表现出相应性状称为完全外显,外显率低于100%时为不完全外显或外显不全。一般外显率高者可达70%-80%,低者只有20%-30%。当计算外显率时应搜集较多的家系汇总分析方能符合实际情况。

延迟显性的一特点是,最年轻一代的患者比例常不足1/2。图4-4中的第Ⅳ代患者仅3/13即为佐证。

2.常染色体隐性遗传控制 遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上,其性质是隐性的,在杂合状态时不表现相应性状,只有当隐性基因纯合子(aa)方得以表现,称为常为常染色体隐性遗传病(autosomal recessiveinheritance,AR)。这种致病基因所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。目前已知的常染色体隐性遗传病或异常性状达1631种(1992年)。白化病(albinism)可作为常染色体隐性遗传病的实例。白化病是由于全身黑色素细胞均缺乏黑色素,所以皮肤毛发呈白色。本病患者只有当一对等位基因是隐性致病基因纯合子(aa)时才发病,所以患者的基因型都是纯合子(aa)。当一个个体为杂合状态(Aa)时,虽然本人不发病,但为致病的基因携带者,他(她)能将致病基因a传给后代,因此患者父母双方都应是致病基因(Aa)的肯定携带者(obligatory carrier)。如果两个杂合子(Aa)婚配,后代子女患者(aa)占1/4,表型正常者占3/4。表型正常的人中1/3基因型为纯合子(AA),2/3为杂合子(Aa),是致病基因的可能携带者(probable carrier)。

一例白化病系谱


图4-5 一例白化病系谱

图4-5是白化病的一个家系,这个系谱基本反映了常染色体隐性遗传的特点。表现在:①患者(Ⅳ1,3,4,11)的双亲(Ⅲ2,3和Ⅲ7,8)表现型正常,但均为致病基因的肯定携带者;②系谱中看不到连续遗传现象,常为散发,有的系谱中只见先证者;③同胞中约1/4个体发病,男女性发病机会均等,患者大部分出现在同胞之间,子女往往正常;④近亲婚配的后代发病概率显著较高,系谱中的Ⅲ2和Ⅲ3.Ⅲ7和Ⅲ8都是近亲婚配。

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32 单基因病的遗传方式 | 性染色体遗传 32
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