医学免疫学/移植排斥的防止

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医学免疫学

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一、HLA配型

器官移杆的供、受者之间组织兼容性程度越高,器官存活的机率就越大。因此,在器官移植前,慎重选择供者是至关重要的。一般供者的ABO血型必需与受者一致,这是比较容易做的。此外,供者的HLA组织型别也应尽可能与受者相近。在HLA各座中,DR座最为重要,其他座配型不同,通过免疫抑制可控制其排斥强度,而DR座配型不同,则器官存活率明显降低。一般有亲缘关系供、受者之间HLA型别相近的机会大得多。

HLA配型一般是鉴定供、受者的HLA表现型,即检查HLA抗原。近年来,随着分子生物学的发展,HLA的DNA定型法也已发展起来。

二、免疫抑制

采取免疫抑制措施可以有效地抑制植排斥的发生。

(一)免疫抑制药

免疫抑制药物的应用,促进了人体器官移植的发展。60年代,由于硫唑嘌呤的问世,使器官移植存活率有了很大的提高。这个时期,硫唑嘌呤、皮质激素以及抗人胸腺细胞球蛋白的应用,使肾、肝、心移植都能在临床开展起来,并取得了部分成功。70年代末,由于新一代高效免疫抑制剂环孢素A(GsA)的出现,使各种器官移植有了突破性的进展。CsA不但具有更强的免疫抑制作用,而且可以相对选择性地作用于T细胞。因此,从1978年以后,CsA已广泛应用于临床器官移植。GsA与其它免疫抑制药物联合应用,可以提高作用效果,且可以减少GsA的用量,减少毒副作用。近年来,临床采用GsA与强的松二联疗法,和用GsA与强的松和硫唑嘌伶的三联疗法,以及CsA与强的松、硫唑嘌呤和抗人胸腺细胞球蛋白和四联疗法,都取得了很好的效果。80年代初期发现的另一种真菌代谢产物FK-506,具有比CsA更强的免疫抑制作用和相同的靶细胞选择性。目前,FK-506已应用于临床肾、肝、心以及心肺移植中,并发现与CaA合用效果更佳。

(二)抗胸腺细胞球蛋白和抗T细胞单克隆抗体

抗胸腺细胞球蛋白抗T细胞单克隆抗原可与T细胞结合,通过活化补体去除T细胞。抗CD3单抗还可以阻止T细胞识别移植抗原,防止移植排斥的发生。这二种抗体在临床上已得到广泛应用。

(三)输血效应

由于担心受者被HLA抗原及其他抗原致敏,发生超急排斥,所以多年来曾禁止给移植受者输血。后来发现,移植前接受输血的病人,肾移植存活时间可明显延长。80年代,进一步的临床实验研究证明了这种观察结果。此后,在许多移植中心都采取了预输血的方案。输血的这种作用的机制还不是很清楚,一般认为可能是:①输血可活化TS细胞;②输血可产生封闭抗体;③输血可产生抗T细胞的独特型抗体,阴断T细胞识别抗原。确切机制尚有待进一步阐明。

三、移植耐受的诱导

由于免疫抑制药物本身的毒性,以及应用免疫抑制药物后患者免疫功能长期低下,容易导致感染,所以长期使用免疫抑制剂来防止称植排斥会产生许多严重的副作用。解决移植排斥的根本方法,是诱导供、受体间的免疫耐受。因此,如何诱导成年个体间的免疫耐受具有重要的实际意义。近年来,移植耐受的研究已取得了许多重要的进展,主要有以下几种诱导耐受的方法。

(一)用照射的方法诱导耐受

1.全淋巴照射(TLI)小鼠经全淋巴照射后输入大量异基因骨髓,可形成不同程度的嵌合体。由于异基因骨髓在受体内分化、发育,并经过胸腺的选择,可以导致耐受的产生。所以嵌合体的水平越高,移植物存活时间越长。这种模式已应用于临床肾移植,可减少免疫制剂的用量。在某些研究中,诱导免疫耐受后,甚至在完全撤除免疫抑制剂后,机体对供体的MLR和细胞毒作用仍十分低下,移植物不被排斥。

2.紫外线照射用紫外线照射小鼠,同时在照射部位涂布抗原,可以灭活朗格罕细胞的抗原呈递功能,使其对相应抗原的细胞免疫反应下降;胰岛移植前,将供体的血液用紫外线照射后输给受体,可诱志免疫耐受,使以后植入胰岛长期存活;异基因骨髓移植前经紫外线照射也可以降低GVHR。紫外线照射除对APC的作用外,可诱导TS细胞活性,抑制免疫应答

(二)药物诱导耐受

1.环磷酰胺(CY)诱导耐受 从静脉注射供体脾细胞,48小时后腹腔注射CY的方法,可诱导H-2不同的受体小鼠产生不完全耐受。其表现为对供体细胞的特异性免疫应答降低,MLR和CTL活性明显抑制,DTH反应也明显降低,并可接受供体来源的肿瘤细胞不被排斥,但对供体的皮肤移植物仍会排斥,只是排斥期延长,在H-2相同,而只有次要组织相容性抗原不同的品系间,这种方法则可诱导完全耐受。在上述模型基础上,将骨髓细胞和脾细胞的耐受原,再合并用CY和胸腺细胞血清,则可在H-2完全不同的品系小鼠间诱导完全的移植耐受。表现为耐受小鼠对供体鼠各种同种异型的特异反应消失,移植的皮肤可以长期存活不受排斥。这类耐受产生的主要机制是克隆排除。

2.环孢素A(CyA)诱导的耐受 对家兔的肾移植研究发现,短期应用CsA并进行肾移植后6个月,无关第三者的皮肤可被迅速排斥,而来自肾移植供者的皮肤可以稳定植活。狗和猴肾移植中也获得相似的结果。CsA诱导的耐受大多为诱导Ts细胞。

(三)抗体诱导耐受温表

1.抗淋巴细胞血清ALS)诱导耐受 注射ALS的小鼠,在皮肤移植后1周,静脉输注供体来源的骨髓,在受体小鼠体内可检出供体来源的血细胞,也即形成微量骨髓嵌合体。这样,与供体抗原反应的T细胞将在胸腺中被阴性选择去除,形成对供体组织的免疫耐受。表现为同种异型反应性消失,移植供体皮肤下被排斥等。目前,用抗淋巴细胞球蛋(ALG)进行骨髓输入已应用于临床肾移植中。

2.抗T细胞单克隆抗体诱导耐受 抗CD4单克隆抗体被广泛应用于实验性免疫耐受的诱导。用抗CD4单抗处理PCG大鼠,移植组织不相容的PVG.RTIa大鼠的心脏,获得长期存活。停止注射抗体后,CD4+T细胞群逐渐恢复,但供体心脏不被排斥,这时移植新的PVG.RTIa移植物也可长期存活,而移植无关大鼠的心脏,则迅速被排斥。

3.抗独特型(Id)抗体 抗T细胞抗原受体(TCR)的独特型抗体可诱导对移植抗原的耐受,这方面的实验研究已有报道,但人体应用尚未见报道。

4.抗粘附分子的抗体粘附分子是免疫细胞活化所必需的细胞表面分子。近来的研究证明,用抗粘附分子的单克隆抗体可阻断免疫细胞活化,延长移植物的存活,并导致免疫耐受的产生。

移植耐受的研究已经取得了许多重要进展。近来研究证明,不但未成熟的T细胞在胸腺内可经程序性死亡途径导致克隆排除,成熟的T细胞也可经此途径导致克隆排除,因此,移植耐受的研究必将对器官排斥的最终解决作出贡献。

32 移植反排斥的机制 | 免疫学检测法 32
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