预防医学/确定病因和疾病因果关系的标准

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病因推断不能单凭经验主义的武断,也不是凭空作“逻辑”游戏,而需有丰富的流行病学研究资料,有时亦需参考临床、病理及基础学科研究的结果,进行科学的概括、分析和判断。一般采用下列几个标准来衡量:

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一、联系强度(strength of association)

联系强度常以相对危险度(RR)或比值比(OR)来表示。相对危险度越大,该联系有因果关系的可能性亦越大。吸烟与肺癌的联系强度远远大于吸烟与冠心病的联系,前者的相对危险度为9~10倍;而后者仅约2倍。吸烟与其他任何一种疾病之间的联系没有象吸烟与肺癌那么显着;而肺癌与任何一种环境因素之间的联系又没有象肺癌与吸烟那么显着,说明吸烟与肺癌两者的联系特别显着。假如调查设计与分析都正确,且其相对危险度高于3~4倍时,按一般经验是很难用混杂或偏倚来解释的,即两者之间存在因果联系。

二、联系的一致性(consistancy of association)

某种疾病在人群、时间、空间的分布与研究因素在三间中的分布相一致,提示两者可能有因果联系。例如人群中肺癌死亡率的上升与市场上烟草及纸烟的消耗量上升相一致。如果两者的分布有分歧、或颠倒就削弱甚至否定因果联系的假设。其次,某种疾病与某种因素之间的联系,在不同地区、由不同的作者进行研究均能获得同样或类似的结果,这是非常有意义的,亦是病因推断中一个很重要的标准。例如吸烟与肺癌的联系,已进行30余次病例对照研究和7次以上的定群研究,虽然各次调查由不同作者,在不同的地区,采用不同的研究方法,但其结论均认为吸烟与肺癌有联系,不可能在这么多次调查中其联系的成立均是由某种偏倚所造成的。当一种联系在另一地区调查时,因未获得相同的结果而不能轻易给以否定,应作进一步调查与分析。例如Pott在伦敦观察到在烟囱里扫烟灰的工人与患阴囊皮肤癌有联系,但在英国的利兹(Leeds)不能获得类似的结果,经进一步调查发现两地区燃料的化学成分及燃烧情况不完全相同,其获得结论不一致也是可以解释的。

三、联系的时间顺序(time sequence of association)

从时间顺序来说总是“因先于果”不能逆转,此为因果联系中的一个必要条件。急性疾病比较容易判断,例如食物中毒,因食用被细菌毒素污染的食物后而发病。但有时因与果的时间先后不明显,如潜伏期很长的疾病(如肿瘤心血管疾病等),在发病前暴露于危险因素不能一一说出,且也不能肯定其与疾病的关系。例如现况调查及病例对照研究时,发现高血压的患者血液中往往伴有较高水平的胆固醇。其“因”与“果”在同一时间测得,故孰是因孰是果往往难以肯定。定群研究方法能确定时间的先后,故能判断因果联系。虽然“因”先于“果”是绝对必需的,但仅仅时间先后一项对因果联系来说是一个薄弱的证据。在先者也并不一定是后者之因,例如“蛙鸣而燕至”虽然年年如此,但蛙鸣永远也不能成为燕至之因,此两者是虚假联系。

四、剂量-反应联系(dose-responserelationship)

当研究因素可以定量或能分级时,该因素量的变化能影响人群发病率的变动,此两者存在因果联系的可能性较大。例如肺癌死亡率随着每天吸烟支数的增加而上升,此结果比吸烟者的死亡率高于不吸烟者的简单结论又增添更大的说服力。如果吸烟少者死亡率高,而吸烟多者死亡率低,那就大大地削弱了两者之间的联系。从Doll和Hill调查吸烟与肺癌关系的资料可见(表32-1),肺癌患者与对照组吸烟人数的比例以及比值比(OR),其联系存在内部的一致性。此表又显示肺癌患者与吸烟量之间有一个逐步递增现象,即均朝着同一方向联系。资料又显示,肺癌组比对照组开始吸烟的年龄早,中途戒烟者的比例少。这些资料均无矛盾,而是相互一致,更有力地提示吸烟与肺癌之间的联系似有一定的生物学意义。

表32-1 肺癌患者与对照组吸烟情况的比较

组别 不吸烟组人数 发病前的十年内吸烟组人数
<5支 5~14支 15~24支 25~49支 >50支
1,357个男性患肺癌者 7 55 489 475 293 38
1,357个男性对照(患者其他病者) 61 129 570 431 154 12
上二项比例 1:9 1:2 1:1 1:1 1:0.5 1:0.3
各组与不吸烟之“对角乘积比” 1 55×61/7×129=3.7 489×61/7×570=7.5 475×61/7×431=9.6 293×61/7×154=16.6 38×61/7×12=27.6

五、联系特异性(specificity of association)

某种疾病仅与某务虚因素有联系而与其他因素无关,这种联系是特异的。例如传染病与其病原体之间的联系是特异的。孕妇在孕早期感染风疹病毒,其分娩新生儿常用先天性白内障。早年这类报告较多,但均未证明孕妇患风疹胎儿畸形之因,后又发现仅在妊娠初二个月内感染风疹病毒才能导致胎儿发生这类畸形,这个特异性就大大地加强了两者的因果联系。由一种因素引起多种疾病、或由多种因素导致一种疾病的情况下,其联系的特异性往往不明显。

联系的特异性常常与联系强度有关。例如吸烟与肺癌的相对危险度为12.9,而吸烟与其他疾病的相对危险度均在2以下。总之一个具有特异性的联系,能使病因假设更易被人们所接受,若特异性不明显也不能立即否定因果关系的存在,应将问题的各方面再作进一步调查,可能找到某些特殊因素。

六、联系合理性(coherence of association)

某因素与某疾病之间存在因果联系,并可用生物学知识来加以解释,即言之有理。吸烟与肺癌联系的生物学解释至今尚未完全搞清,但有些事实已为人知,例如吸烟者支气管上皮组织有病理变化,发现吸烟与支气管上皮细胞的鳞状化有联系,进而又发现与支气管上皮细胞的鳞状癌变有关,而与肺部的腺癌无关,这些事实与病理学的发现相吻合。近来对肺癌因素的研究集中在能使多环芳烃进行代谢的酶 芳烃羟化酶AHH(arylhydrocarbon hydroxylase)方面,此酶能从肺脏的世噬细胞及淋巴细胞中分离到。多环芳烃经过此酶的作用转变为有致癌作用的产物。其存在和量的多少是细胞对多环芳烃敏感性的主要决定因素。此酶的活性力在各个个体间差异较大,且与遗传亦有关,故吸烟人发生肺癌的危险性大小不一。亦有报道在香烟的烟雾及焦油里证实有苯并(a)芘、砷、一氧化碳等化学致癌物。亦有作者用犬作试验,采用气管插管法使犬吸入卷烟的烟雾,其后引起支气管原位癌癌前病变。以上各种资料均阐明吸烟是导致肺癌的一个主要病因,言之有理。

综上述,病因探索程序大致如图32-2所示。

联系与因果关系图


图32-2 联系与因果关系图

在研究因果联系时,首先要注意资料的质量和数量上有无偏倚;样本是否有代表性,是否够大;观察组与对照组必须具有可比性。应尽量控制混杂因素的干扰,防止产生人为的虚假联系及间接联系。因果联系是以成组的人群作为研究对象,个别材料不能作为下结论的依据。与主观相逆的阴性结果不可忽视,应进一步调查研究。实验室阳性结果能大大进加强分析的论证。阴性结果不能作为否定流行病学调查结果的证据。不可把动物试验的结果外推及人,但动物试验结果对进一步深入研究有极大的启发和推动作用。因果联系的建立必须通过实践,多方面的检验与验证。

32 病因推导 | 诊断试验和筛检试验 32
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