病理学/佝偻病和骨软化症

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佝偻病（rickets）和骨软化症（osteomalacia）是以骨基质钙盐沉着障碍为主的慢性全身性疾病，表现为骨组织内类骨组织（未钙化骨基质）的过多聚积。病变如发生在生长中的骨骼，则成佝偻病，多见于婴幼儿，称为婴幼儿佝偻病。发生在年龄较大的儿童者，称为晚期佝偻病，较为少见。病变如发生在成年人，骨的生长已停止者，则称为骨软化症。佝偻病和骨软化症在病因及病变方面基本相同。

【病因和发病机制】

佝偻病和骨软化症主要是维生素D缺乏，钙磷代谢障碍，类骨组织钙化不良所造成的骨骼病变。

维生素D为脂溶性类固醇衍生物，以维生素D2（麦角钙化醇）尤其以维生素D3（胆钙化醇）较为重要，两者代谢和功能类同。维生素D可来自食物，维生素D2的前身物质麦角固醇存在于植物和谷物中，在体内外经紫外线照射后可转化为人体能吸收的维生素D2；维生素D3主要存在于肝、奶、和蛋黄中，以鱼肝油含量最多。食物来源的维生素D在小肠以乳糜微粒形式吸收，与胆汁酸盐的作用有关。维生素D的另一重要来源为体内合成，日光中紫外线使表皮基底细胞内的维生素D2前身麦角固醇和大量存在的维生素D3前身7-脱氢胆固醇（在体内由胆固醇脱氢而成）转化为维生素D2和维生素D3。维生素D2和D3为非活性物质，可与血浆中的α-1球蛋白结合储存于脂肪组织中。血液中维生素D2和D3经肝细胞线粒体中25-羟化酶的作用，转化为25-羟维生素D2（25-OHD2）和25-羟维生素D3（25-OHD3）后才具有活性。以后又经肾小管上皮α-1羟化酶进一步羟化为1,25-二羟维生素D2（1,25-(OH)2D2）和1,25-二羟维生素D3（1,25-(OH)2D3），活性大大提高，而有类似于激素的作用。1,25-(OH)2D受其自身合成的反馈调节，血浆中1,25-(OH)2D浓度升高可抑制肝内25-羟化酶的作用，使25-OHD和1,25-(OH)2D形成减少；反之，则增加。它还受血清钙、磷浓度和甲状旁腺激素以及降钙素的调节。低血钙时，甲状旁腺激素分泌增加，使肾α-1羟化酶活性增高，1,25-(OH)2D合成增加；高血钙时则相反。低血磷时亦可增加1,25(OH)2D的合成。

维生素D通过对小肠、肾和骨三个靶器官的作用，维持和调节血浆钙和磷的水平，它对骺板软骨和类骨组织的钙化是必不可少的。①1,25-(OH)2D明确地促进小肠粘膜上皮对钙磷的吸收。目前认为是通过受体－基因介导作用（receptor-gene mediated function）实现的，1,25-(OH)2D与受体结合形成的复合物促进mRNA转录和合成特异的钙磷输送蛋白，从而增加钙磷的吸收。②1,25-(OH02D可促进肾近曲小管对钙磷的重吸收，但其作用较弱且尚不完全明确，需与甲状旁腺激素协同作用。③1,25-(OH)2D对骨有二种相反的作用。一方面，骨是人体的钙库，当血钙降低时，1,25-(OH)2D与甲状旁腺激素协同作用，从骨回吸收钙磷，维持血浆钙磷的正常浓度。其机制是很可能通过破骨细胞的作用，使骨盐溶解。亦有证据表明，它们可能通过抑制骨母细胞合成Ⅰ型胶原，使骨重建暂停，骨盐被回吸收。另一方面，1,25-(OH)2D促进骺板软骨和类骨组织的钙化，这与它和甲状旁腺激素维持钙、磷在血浆中的饱和状态有关，有利于骨盐的沉积。亦有人认为1,25-(OH)2D可增加类骨组织中钙结合蛋白，即骨钙蛋白（osteocalcin）和骨联蛋白（osteonectin）的合成有关，它们使类骨周围组织液中的钙和磷与类骨中的Ⅰ型胶原分子结合，类骨因此而钙化。

维生素D缺乏性佝偻病或骨软化病多见于骨骼生长快、对维生素D需要量高的婴幼儿和妊娠妇女或多产妇。维生素D摄入不足，尤其是日光照射不足是重要的原因，因占人体需要量80％的维生素D可来自体内合成。此外，胃肠以及胆道疾患，影响脂溶性维生素D和钙磷的吸收，也是原因之一。

维生素D缺乏，主要是1,25-(OH)2D3缺乏时，钙磷从肠道吸收减少，导致血钙磷下降，而促使甲状旁腺激素分泌增加，从而骨质脱钙，使血钙维持正常，但肾小管对磷的重吸收减少，使尿磷增加而血磷减少。这样，维生素D缺乏时，血钙在正常或偏低水平，而血磷减少。结果使钙磷浓度积（正常在34～40）降低，钙磷不能在骨基质中充分沉积，导致类骨组织大量堆积，造成佝偻病或骨软化病。

严重的肝损害时，肝细胞25-羟化酶合成障碍，维生素D羟化不足，而引起肝性佝偻病。慢性肾功能不全时，肾小管合成α-1羟化酶不足，而使1,25-(OH)2D减少，钙磷吸收减少，又因肾小球滤过功能下降，磷酸盐潴留，以致血磷偏高，血钙则减少。另外，肾小管分泌H+和重碳酸盐重吸收障碍，亦使钙排出增加。上述改变促使甲状旁腺分泌增加，骨质脱钙，钙盐沉积障碍，而引起肾性佝偻病。

【病理变化】

1．佝偻病病理变化佝偻病时由于膜内化骨及软骨化骨的钙化过程均发生障碍，因此长骨和扁骨均同样受累。

（1）四肢长管状骨：骺板软骨、干骺端及骨干均可不同程度受累。骺板软骨是骨生长最活跃的部位，正常时软骨内化骨必须通过软骨细胞增生区内软骨细胞和基质不断退化和钙化以及不断被破骨细胞清除、吸收，同时血管和骨母细胞侵入形成类骨组织，进而钙化成骨组织。佝偻病时，软骨细胞增生区钙化、吸收受阻，软骨组织大量堆积并突向干骺端侧，呈半岛样或舌状生长（图17-10）。同时软骨区内所形成的类骨组织也不能钙化或钙化明显不足，从而构成软骨组织和干骺端类骨组织相互混杂的中间带，致使在正常状态下本应呈一条整齐面狭窄的骨骺线显著增宽，而且变得参差不齐，在X线片上构成骺板软骨带明显增宽，钙化带模糊不清呈毛刷状。此外干骺端下的骨膜内化骨也有钙化障碍及类骨组织堆积，使干骺端膨大增宽，X线片上呈杯口状改变。骨干的骨膜内化骨同样也有钙化障碍，因此骨皮质表面和骨皮质的近髓腔侧，都有大量类骨组织堆积，使骨髓腔变窄，长骨横径增加。由于骨质缺钙，类骨组织缺乏承受力，在重力作用下长骨骨干可变弯曲，尤以胫骨和股骨最易变形，形成X形腿或O形腿。以O形腿为多见。

佝偻病的骨软骨交界处（肋骨）

图17-10

骨骺线不整齐、变宽、软骨呈舌状向骨干伸展

（2）颅骨及肋骨：在婴幼儿颅骨的病变常很明显，常在佝偻病的早期即可出现。颅骨骨缝及囟门闭合常延迟或不完全，因此头形常较大，囟门部呈结缔组织性膜样结构。此外，由于额骨前面的两个骨化中心和顶骨的两个骨化中心都在膜内骨化过程中发生钙化障碍，因此类骨组织在颅骨的四角堆积并向表面隆起，形成方形颅。颅骨由于骨化停止，严重者骨质菲薄，批压时凹陷，并有如乒乓球样的弹性感。

肋骨和肋软骨结合处的改变与长骨骺板及干骺端的改变相似，由于软骨及骨样组织的堆积，致使肋骨和肋软骨的结合部呈结节状隆起。因多个肋骨同时受累，故结节状隆起排列成行，形似串珠，称为佝偻病串珠（rachitic rosary）（图17-11），常是佝偻病的较早期表现之一。此外，肋骨因含钙量少，缺乏韧性，同时由于膈在呼吸时的长期牵拉，在胸壁前部左右两侧各形成横行的沟形凹陷，称为Harrison沟。又因在呼吸时，肋骨受肋间肌的牵拉而下陷，使胸骨相对向前突出，形成鸡胸畸形。

佝偻病的肋骨

图17-11 佝偻病的肋骨

肋骨和肋软骨结合部呈结节状隆起，排列成行，形似串珠

除上述常见的佝偻病改变外，还有两种较少见的佝偻病，即①先天性或胎儿性佝偻病，在婴儿出生时已有佝偻病表现，主要是由于母亲在怀孕时有严重的维生素缺乏所致。②晚期佝偻病，多见于北方地区，发病多在10岁以后的儿童，故其改变介乎婴幼儿佝偻病和骨软化症之间。因此时颅骨的骨化已基本完成，而肋骨生长较慢，故方形颅和肋骨串珠等均不显著。骨骼生长较慢，严重时可形成侏儒畸形。

2．骨软化症病理变化骨软化症发生于成人，其改变与佝偻病相似。因成人的骨发育已停止，故其改变限于膜性化骨的钙化障碍，致过量的类骨组织堆积在骨的表面，骨质变软，同时因为承重力减弱而导致各种畸形，常见的有骨盆畸形，脊柱侧突及长骨弯曲等。骨盆畸形表现为骨盆的前后径及左右径均变短，耻骨联合处变尖而向前突出，呈鸟喙状，称为喙状骨盆。