医学微生物学/狂犬病病毒

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狂犬病病毒(Rabies virus)为弹状病毒科(Rhabdoviridae)狂犬病毒属 (Lyssavirus) 中血清/基因1型病毒,而2~6型称“狂犬病相关病毒”,目前仅在非洲和欧洲发现。狂犬病病毒在野生动物(狼、狐狸、鼬鼠、蝙蝠等)及家养动物(狗、猫、牛等)与人之间构成狂犬病的传播环节。人主要被病兽或带毒动物咬伤感染。一旦受染,如不及时采取有效防治措施,可导致严重的中枢神经系统急性传染病病死率高,在亚非拉发展中国家中每年有数万人死于狂犬病。

一、生物学性状

(一)形态结构

病毒外形呈弹状(60~400nm×60~85nm),一端纯园,一端平凹,有囊膜,内含衣壳呈螺旋对称。核酸是单股不分节负链RNA

基因组长约12kb,从3′到5′端依次为编码N、M1、M2、G、L蛋白的5个基因,各个基因间还含非编码的间隔序列。五种蛋白都具有抗原性。M1、M2蛋白分别构成衣壳和囊膜的基质。L蛋白为聚合酶。G蛋白在囊膜上构成病毒刺突,与病毒致病性有关,N蛋白为核蛋白有保护RNA功能。G蛋白和N蛋白是狂犬病病毒的主要抗原,刺激机体可诱生相应抗体细胞免疫。过去一直认为G蛋白是唯一诱生中和抗体,并能提供狂犬病保护性免疫的抗原。而近年研究表明,除G蛋白外,该病毒的核糖核蛋白(RNP)在诱生保护性免疫应答上也起重要作用。

(二)培养

狂犬病病毒宿主范围广,可感染鼠,家兔、豚鼠、马、牛、羊、犬猫等,侵犯中枢神经细胞(主要是大脑海马锥体细胞)中增殖,于细胞浆中可形成嗜酸性包涵体(内基氏小体Negri body)。在人二倍体细胞地鼠肾细胞、鸡胚、鸭胚细胞中增养增殖,借此可用于制备组织培养疫苗

(三)抗原型与变异

狂犬病病毒仅一种血清型,但其毒力可发生变异。从自然感染动物体内分离的病毒株野毒株(Wild strain)或街上毒株 (Street strain),致病力强,自脑外接种易侵入脑组织及唾液腺。将野毒株在家兔脑内连续传50代后,家兔致病潜伏期逐渐缩短,2~4周缩短至4~6日,如再继续传代不再缩短,称固定毒株(Fixed Strain),固定毒株对人及动物致病力弱,脑外接种不侵入脑内增殖,不引起狂犬病,巴斯德首先创用固定制成减毒活疫苗,预防狂犬病。

(四)抵抗力

狂犬病病毒对热、紫外线、日光、干燥的抵抗力弱,加温50℃1小时、60℃5分钟即死,也易被强酸、强碱、甲醛、碘、乙酸乙醚、肥皂水及离子型和非离子型去污剂灭活。于4℃可保存一周,如置50%苷油中于室温下可保持活性1周。

二、致病性与免疫性

(一)致病性

狂犬病是人兽共患疾病,主要在野生动物及家畜中传播。人狂犬病主要被患病动物咬伤所致,或与汪畜密切接触有关。也可能通过不显性皮肤或粘膜而传播,如狗舔肛门,宰狗、切狗肉等引起感染。并有角膜移植引起感染的报告。在大量感染蝙蝠的密集区,其分泌液造成气雾,可引起呼吸道感染

人被咬伤后,病毒进入伤口,先在该部周围神经背根神经节内,沿着传入感觉神经纤维上行至脊髓后角,然后散布到脊髓和脑的各部位内增殖损害。在发病前数日,病毒从脑内和脊髓沿传出神经进入唾液腺内增殖,不断随唾液排出。潜伏期1~2个月,短者5~10天,长者1年至数年。潜伏期的长短取决于咬伤部位与头部距离远近、伤口的大小、深浅、有无衣服阻挡,以及侵入病毒的数量。有人认为病毒在犬群多次传播后毒力增强,可缩短潜伏期。

人发病时,先感不安,头痛发热,侵入部位有刺痛或出现爬蚁走的异常感染。继而出现神经兴奋性增强,脉速、出汗、流涎、多泪、瞳孔放大,吞咽咽喉肌肉发生痉挛,见水或其他轻微刺激可引起发作,故又名“恐水病”。最后转入麻痹昏迷呼吸循环衰竭而死亡,病程大约5~7日。

(二)免疫性

机体感染病毒后产生的抗体除中和,补体介导溶解和抗体依赖细胞毒作用外,特异性lgg 抗体还能提高和调节T细胞对狂犬病病毒抗原反应,是接触狂犬病病毒后同时注射特异性抗体和疫苗的重要依据。细胞免疫也是抗狂犬病病毒主要免疫之一,如杀伤性T淋巴细胞针对靶抗原G,N蛋白可溶解病毒,单核细胞产生IFN和IL2对抑制病毒复制和抵抗病毒攻击起重要作用。

三、微生物学诊断

将咬人的狗捕获,观察10~14天,不发病,则可认为未患狂犬病。若观察期间发病,将它杀死,取脑作病理切片检查包涵体,或用荧光标记抗狂犬病毒血清染色,检查抗原,如为阴性,则用10%脑悬液注射小白鼠脑内,发病后取脑组织同上检测包涵体和抗原,可提高阳率,但需时较长约28天。如于发病前用同位素标记的合成寡核苷酸探针检测狂犬病毒RNA,于1-2天就出结果。

患者可采取唾液沉渣涂片荧光抗体染色检查细胞内病毒抗原。或发病后2-3天作睑、颊皮肤活检,用荧光抗体染色,于毛囊周围神经纤维中可找见病毒抗原。亦可将狂犬病毒固定毒株感染细胞制成抗原片,加入不同稀释病人血清阻止荧光抗体染色以测定抗体,一般24小时可出结果。

四、防治原则

(一)公共卫生措施

捕杀野犬,加强家犬管理或口服兽用减毒活疫苗(与食物混合喂食)。预防家畜及野生动物的狂犬病是防止人狂犬病的重要根本措施,其任务涉及面广,需要全社会的配合支持与理解。

(二)咬伤处理

人被疑似狂犬咬伤时,立即用20%肥皂水冲洗和浸泡伤口,再涂碘酒或浓硝酸(只用于浓度咬伤),然后用碳酸氢钠冲洗。

(三)特异预防

用人狂犬病免疫球蛋白(20IU/kg)或抗狂犬病马血清(40IU/kg),以1/2时在伤口周围浸润注射,其余作肌肉注射。同时立即肌内注射二倍体纤维母细胞狂犬病疫苗1次,于第一次注射后3,7,14,28天再行注射,共5次,可防止发病。我国应用自制的地鼠肾细胞狂犬病苗,已取得良好效果。目前研制成功狂犬病病毒糖蛋白重组痘苗病毒疫苗,狂犬病病毒G、N亚平位疫苗等,正在试用中。

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