克里格勒-纳贾尔综合征

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克里格勒-纳贾尔综合征(crigler-najjar syndrome,CNS)又称为先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症、先天性非梗阻性非溶血性黄疸,是一种少见的,发生于新生儿和婴幼儿的遗传性高胆红素血症

目录

克里格勒-纳贾尔综合征的病因

(一)发病原因

克里格勒-纳贾尔综合征Ⅰ型,首由Crigler等于1952年报道,系常染色体隐性遗传,父母多为近亲婚配。患儿肝细胞葡萄糖醛酰转移酶完全缺乏,不能形成结合胆红素,致血中非结合胆红素明显增高。过高的脂溶性非结合胆红素,经尚未发育成熟的血-脑脊液屏障,扩散入脑脊液及脑实质内,引发胆红素脑病

克里格勒-纳贾尔综合征Ⅱ型,由Arias于1962年发现,故又称Arias综合征(Arias Syndrome)。一般认为系常染色体显性遗传,伴不完全外显。父母罕有近亲婚配。患儿肝细胞内葡萄糖醛酰转移酶部分缺乏,致胆红素结合障碍,引起非结合胆红素增高。因仍可产生少量结合胆红素,故较少发生胆红素脑病。

(二)发病机制

由于尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)的编码区域不同部位的基因突变,UGT1Al酶活力减少甚至缺如;克里格勒-纳贾尔综合征根据UGT1A1的缺乏程度分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型是常染色体隐性遗传型,肝内UGT1完全消失;Ⅱ型,常染色体显性遗传,系葡萄糖醛酸转移酶活性减少但不消失。由于UGT1A1酶活力减少甚至缺如,从而造成胆红素结合功能障碍

病人肝脏组织病理学无特殊改变,仅可见毛细胆管内有胆栓。在伴有核黄疸的病人,可见到大脑的基底节神经核被非结合胆红素所深染。

克里格勒-纳贾尔综合征的症状

Ⅰ型罕见,由Crigler-Najjar于1952年首先报道。患者是致criglel-najjar型基因纯合子新生儿出生后迅速出现黄疸,多在出生后1~4天即有显著黄疸,胆红素浓度可高达289~816μmol/L,90%为非结合胆红素;由于非结合胆红素对脑组织有亲和力,新生儿出生2周内常出现肌肉痉挛和强直惊厥角弓反张等胆红素脑病表现。患者无溶血现象胆汁呈无色、无胆红素,胆囊造影正常。

Ⅱ型少见,但较Ⅰ型多见,于1962年发现,是致Grigler-Najjar型基因杂合子。患者出生后不久出现黄疸,也有在幼年或成年期发病。病情较Ⅰ型相对较轻,无神经系统症状,智力发育亦正常。黄疸程度较Ⅰ型稍低,血清胆红素波动于85~374μmol/L,胆红素脑病少见。胆汁有色素,粪便中也有相当量的尿胆素。仅有少数病人因血中非结合胆红素较高,从而引起锥体外系的损害。其他肝功能检查皆正常。

Ⅰ型诊断主要根据血清非结合胆红素明显升高,且无溶血证据。肝功能及肝穿刺活组织检查正常。Ⅱ型:因肝内BGT部分缺乏,用苯巴比妥治疗可降低血清胆红素浓度,临床上可视其对酶诱导剂的治疗反应,来鉴别Ⅰ型或Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征

克里格勒-纳贾尔综合征的诊断

克里格勒-纳贾尔综合征的检查化验

黄疸严重,血清胆红素>340μmol/L,伴有胆红素脑病苯巴比妥治疗无效者,诊断为本病Ⅰ型;黄疸较轻,血清胆红素<340μmol/L,神经系统症状不明显,苯巴比妥治疗有一定效果者,诊断为本病Ⅱ型。

肝活检光镜下正常,偶有胆栓存在。电镜下肝细胞结构大致正常。Ⅰ型可见肝细胞内质网较为突出,肝细胞内偶见不规则小泡,细胞质内有特殊颗粒存在。Ⅱ型可有肝细胞滑面内质网肥大和增生等改变。伴有胆红素脑病时,可见脑皮质丘脑和基底神经核被胆红素深染。肾乳头、肠黏膜心内膜等处有明显的胆红素沉积。

克里格勒-纳贾尔综合征的鉴别诊断

需与感染新生儿ABO溶血病、Rh溶血病等所引起的新生儿溶血性黄疸鉴别。

克里格勒-纳贾尔综合征的并发症

Ⅰ型可出现嗜睡惊厥角弓反张肌肉痉挛和强直昏迷。Ⅱ型可有智力异常、感觉缺陷、紧张性震颤。

克里格勒-纳贾尔综合征的西医治疗

(一)治疗

1.Ⅰ型

(1)出生后1周内应采取血浆置换疗法,以降低血浆中非结合胆红素的浓度,防止脑组织损伤和胆红素脑病发生;能暂时改善症状

(2)因肝内无BGT,故对酶诱导剂苯巴比妥无效。

(3)光照疗法:每天须保持15h光疗方能维持血清胆红素浓度在安全范围内,可使黄疸降低,胆红素脑病减少,能暂时改善症状。

(4)用锡原卟啉静脉注射治疗本病,取得满意疗效。锡原卟啉为一种血红素加氧酶抑制剂,使血红素转变为胆绿素的过程被抑制,减少胆红素的生成。

2.Ⅱ型

(1)因肝内BGT部分缺乏,用胆红素葡萄糖醛酸转移酶的诱导剂苯巴比妥治疗可降低血清胆红素浓度;应坚持长期持续治疗,适当改善非结合型高胆红素血症,从而使部分病儿生存到成年。苯巴比妥(鲁米那)衍生物之类的药物,副作用较小。

(2)光照疗法也有一定效果,利用日光或一定波长的人工灯光照射患儿。光照能改变胆红素的有关异构体,加速非结合胆红素的排出而减轻黄疸。波长430~470nm的光波,可促使间接胆红素氧化,产生无色的水溶性物质,直接分泌入胆汁或从肾脏排出。随着年龄增长光疗的效果越来越差。

(3)应避免使用阿司匹林(乙酰水杨酸)等药物,因该药能同血清非结合胆红素竞争与白蛋白结合,使血清非结合胆红素增加而诱发胆红素脑病。

目前正在实验的新的治疗方法是肝脏移植和肝细胞移植

(二)预后

Ⅰ型病人预后不良,大多数在出生后18个月内死于胆红素脑病或后遗症。少数黄疸持续终生。Ⅱ型预后比Ⅰ型好,轻型患者或可存活至成年。

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