生理学/血液凝固

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凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质,统称为凝血因子(bloodclotting factors),其中已按国际命名法用罗马数字编了号的有12种(表3-4)。此外,还有前激肽释放酶高分子激肽原以及来自血小板磷脂等直接参与凝血过程。除因子Ⅳ与磷脂外,其余已知的凝血因子都是蛋白质,而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽释放酶都是蛋白酶。这些蛋白酶都属于内切酶,即每一种酶只能水解某两种氨基酸所形成的肽键。因而不能将某一知肽链分解成很多氨基酸,而只能是对某一条肽链进行有限的水解。通常在血液中,因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是无活性的酶原,必须通过有限水解在其肽链上一定部位切断或切下一个片段,以暴露或形成活性中心,这些因子才成为有活性的酶,这个过程称为激活。被激活的酶,称为这些因子的“活性型”,习惯上于该因子代号的右下角加一“a”字来表示。如凝血酶原被激活为凝血酶,即由因子Ⅱ变成因子Ⅱa。因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的,但必须有因子Ⅲ(即组织凝血激酶)同时存在才能起作用,而在正常时因子Ⅲ只存在于血管外,所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

表3-4 按国际命名法编号的凝血因子

编 号 同 义 名
因子Ⅰ 纤维蛋白原(fibrinogen)
因子Ⅱ 凝血酶原(prothrombin)
因子Ⅲ 组织凝血激素(tissue thromboplastin)
因子Ⅳ Ca2+
因子Ⅴ 前加速素(proaccelerin)
因子Ⅶ 前转变素(proconvertin)
因子Ⅷ 抗血友病因子(antihemophilic factor,AHF)
因子Ⅸ 血浆凝血激酶(plasma thromboplastin component,PTC)
因子Ⅹ Stuart-Prower因子
因子Ⅺ 血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent,PTA)
因子Ⅻ 接触因子(contact factor)
因子ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor)

凝血过程凝血过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程,凝血过程一旦开始,各个凝血因子便一个激活另一个,形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固。凝血过程大体

凝血过程的三个阶段简图


图3-4凝血过程的三个阶段简图

上可分为三个阶段(图3-4):即因子χ激活成χa;因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa(凝血酶);因子Ⅰ(纤维蛋白原)转变成Ⅰa(纤维蛋白)。

因子χ的激活可以通过两种途径。如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内,完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子χ激活从而发生凝血的,称为径内源性激活途径(intrinsic route);如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子χ的激活的,称为外源性激活途径(extrinxic route),如创伤出血后发生凝血的情况。

1.内源性途径一般从因子Ⅻ的激活开始。血管内膜下组织,特别是胶原纤维,与因子Ⅻ接触,可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶;后者反过来又能激活因子Ⅻ,这是一种正反馈,可使因子Ⅻa大量生成。Ⅻa又激活因子Ⅺ成为Ⅺa。由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成为止的步骤,称为表面激活。表面激活过程还需有高分子激肽原*参与,但其作用机制尚不清楚。表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa,这一步需要有Ca2+(即因子Ⅳ)存在。Ⅸa再与因子Ⅷ和血小板3因子(PF3)及Ca2+组成因子Ⅷ复合物,即可激活因子Χ生成Χa。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂,它的作用主要是提供一个磷脂的吸附表面。因子Ⅸa和因子χ分别通过Ca2+而同时连接于这个磷脂表面,这样,因子Ⅸa即可使因子χ发生有限水解而激活成为χa。但这一激活过程进行很缓慢,除非是有因子Ⅷ参与。因子Ⅷ本身不是蛋白酶,不能激活因子х,但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快几百倍。所以因子Ⅷ虽是一种辅助因子,但是十分重要。遗传性缺乏因子Ⅷ将发生甲型血友病(hemophilia A),这时凝血过程非常慢,甚至微小的创伤也出血不止。先天性缺乏因子Ⅸ时,内源性途径激活因子χ的反应受阻,血液也就不易凝固,这种凝血缺陷称为B型血友病(hemophilia B)。

2.外源性途径由因子Ⅶ与因子Ⅲ组成复合物,在有Ca2+存在的情况下,激活因子χ生成χa。因子Ⅲ,原名组织凝血激酶,广泛存在于血管外组织中,但在脑、肺和胎盘组织中特别丰富。因子Ⅲ为磷脂蛋白质。Ca2+的作用就是将因子Ⅶ与因子χ都结合于因子Ⅲ所提供的磷脂上,以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解,形成χa。

Χa又与因子Ⅴ、PE3和Ca2+形成凝血酶原酶复合物,激活凝血酶原(因子Ⅱ)生成凝血酶(Ⅱa)。在凝血酶原酶复合物中的PF3也是提供磷脂表面,因子Χa和凝血酶原(因子Ⅱ)通过Ca2+而同时连接于磷脂表面,χa催化凝血酶原进行有限水解,成为凝血酶(Ⅱa)。因子Ⅴ也是辅助因子,它本身不是蛋白酶,不能催化凝血酶原的有限水解,但可使χa的作用增快几十倍。

因子χ与凝血酶原的激活,都是在PF3提供的磷脂表面上进行的,可以将这两个步骤总称为磷脂表面阶段。在这一阶段中,因子Ⅱ(凝血酶原)、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ,都必须通过Ca2+连接于磷脂表面。因此,在这些因子的分子上必须有能与Ca2+结合的部位。现已知,因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。这些因子在肝细胞核糖体处合成肽链后,还需依靠维生素K的参与,使肽链上某些谷氨酸残基于γ位羧化成为γ-羧谷氨酸残基,构成这些因子的Ca2+结合部位。因此,缺陷维生素K,将出现出血倾向

凝血酶(thrombin)有多方面的作用。它可以加速因子Ⅶ复合物与凝血酶原酶复合物的形成并增加其作用,这也是正反馈;它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa;但它的主要作用是催化纤维蛋白原的分解,使每一分子纤维蛋白原从N-端脱下四段小肽,转变成为纤维蛋白单体(fibrin monomer),然后互相连接,特别是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纤维蛋白多聚体(fibrin polymers),即不溶于水的血纤维。上述凝血过程可见图3-5表示。

一般来说,通过外源性途径凝血较快,内源性途径较慢,但在实际情况中,单纯由一种途径引起凝血的情况不多。

血液凝固过程示意图


图3-5血液凝固过程示意图

S;血管内皮下组织 PF3:血小板3因子PK:前激肽释放酶 1:因子Ⅷ复合物

K:激肽释放酶 2:因子Ⅶ复合物 HK:高分子激肽原 3:凝血酶原酶复合物

在凝血的某些阶段,内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉,也就是说,这两条途径之间具有某些“变通”的途径。例如,外源性的因子Ⅶa和Ⅲ可以形成复合物直接激活因子Ⅸ,从而部分代替了因子Ⅺ和Ⅻa的功能。这一机制得以解释为什么在因子Ⅸ缺乏时的出血倾向,较因子Ⅺ和Ⅻ缺乏时更为严重。另一方面,内源性因子Ⅻ的裂解产物和因子Ⅸa也能激活外源性的因子Ⅶ。

参看

32 血凝、抗凝与纤维蛋白溶解 | 抗凝系统的作用 32
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